多巴胺聯(lián)合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張俊立，楊梅

（南充市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，四川 南充）

0 引言

腹水系肝功能減退和門靜脈高壓的共同結(jié)果，是肝硬化失代償期最突出的臨床表現(xiàn)之一，其發(fā)生機(jī)制[1]包括門靜脈高壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）活性增強(qiáng)、其他血管活性物質(zhì)分泌增多或活性增強(qiáng)、低蛋白血癥、淋巴回流受阻等多方面因素。針對(duì)上述病因進(jìn)行的常規(guī)處理，如：限制水鈉攝入、保肝、利尿、糾正低蛋白血癥等，臨床療效欠佳，甚至并發(fā)腹腔感染、肝腎綜合征，危及生命。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明多巴胺聯(lián)合呋塞米腹腔注射對(duì)肝硬化腹水具有積極的治療意義，但目前相關(guān)研究的樣本量小、評(píng)價(jià)指標(biāo)不全，故本文通過(guò)檢索既往公開(kāi)發(fā)表的多巴胺聯(lián)合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水的RCTs，利用Meta 分析對(duì)其進(jìn)行合并分析，以期為該治療措施提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象

肝硬化腹水患者。

1.1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組：予以限制水鈉攝入、保肝、利尿、糾正低蛋白血癥等常規(guī)處理；試驗(yàn)組：在常規(guī)處理基礎(chǔ)上加用多巴胺聯(lián)合呋塞米腹腔注射。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

臨床總有效率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏真實(shí)性；②未報(bào)道臨床總有效率；③診斷標(biāo)準(zhǔn)模糊無(wú)法確定為肝硬化腹水患者；④非中文或英文寫作的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、CBM、CNKI 和WanFang Data 共7 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集與腹腔注射治療肝硬化腹水的RCTs，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019 年12 月3日。同時(shí)手動(dòng)檢索同步搜集到的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析的相關(guān)參考文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括：肝硬化腹水，肝腹水，腹腔注射和腹注等；英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括：Intraperitoneal Injections，Injections Intraperitoneal，Cirrhosis， Liver，Hepatic Cirrhosis，Liver Fibroses，liver Cirrhosis，Ascites，Randomized Controlled Trial 等。檢索方式通過(guò)主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行，隨時(shí)調(diào)整檢索檢索式，在“All Fields”下進(jìn)行檢索。

以PubMed 為例，其具體檢索策略如下：

#1 “Injections，Intraperitoneal” OR”Intraperitoneal Injections”O(jiān)R”Injection， Intraperitoneal”O(jiān)R”Intraperitoneal Injection”O(jiān)R”Injections， Intraperitoneal”[Mesh]

#2 “Cirrhosis， Liver”O(jiān)R”Cirrhoses， Liver” OR “Liver Cirrhoses” OR “Hepatic Cirrhosis” OR “Cirrhoses， Hepatic” OR“Cirrhosis， Hepatic” OR “Hepatic Cirrhoses “ OR “Fibrosis，Liver” OR “Fibroses， Liver” OR “Liver Fibroses” OR “Liver Fibrosis”O(jiān)R “l(fā)iver Cirrhosis”[Mesh]

#3 Ascites OR “Ascites”[Mesh]

#4 #2 AND #3

#5 “Randomized Controlled Trial” OR”Randomized Controlled Trial” [Publication Type]

#6 #1 AND #4 AND #5

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，確定是否納入，并提取資料及交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)。如有分歧，則通過(guò)討論協(xié)商解決。制定數(shù)據(jù)提取表，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取資料包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發(fā)表雜志等；②研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)措施；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane 手冊(cè)5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)特征表

使用RevMan 5.3 和Stata 14.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)于總有效率以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并以95% CI 表示，采用I2對(duì)研究結(jié)果異質(zhì)性進(jìn)行定量判斷。以I2＞50%，認(rèn)為研究結(jié)果間存在較高異質(zhì)性，采用亞組分析或敏感性進(jìn)行處理，或只行描述性分析。排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta 分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)250 篇，逐層篩選，最終納入7 個(gè)RCTs（見(jiàn)圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

共計(jì)623 例肝硬化腹水患者被納入，其中實(shí)驗(yàn)組316 人，對(duì)照組307 人，詳見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

7 項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分組，但未報(bào)道具體隨機(jī)的方法，無(wú)研究進(jìn)行了隨機(jī)化隱藏，所有研究均未對(duì)受試者及研究人員實(shí)施盲法。因結(jié)局指標(biāo)是由醫(yī)生得出的客觀療效指標(biāo)，已經(jīng)由2 名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員判斷結(jié)局不會(huì)受到受試者是否采用盲法的影響。結(jié)局測(cè)量研究人員未實(shí)施盲法被認(rèn)為可能對(duì)結(jié)果的輸出造成影響，這被判斷為高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均無(wú)法判斷是否存在選擇性報(bào)告及其他偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

納入的7 項(xiàng)研究均采用了綜合性療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，2 篇文獻(xiàn)以《肝硬化臨床診斷中醫(yī)辨證和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]，3 篇文獻(xiàn)參考了王繼平《多巴胺聯(lián)合呋塞米腹腔注射治療肝硬化難治性腹水69 例療效觀察》中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[11]，2 篇文章以腹水消退程度作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。盡管納入文獻(xiàn)判定標(biāo)準(zhǔn)有所不同，但均是通過(guò)患者的腹水消減情況進(jìn)行判定，因此可以進(jìn)行合并。

2.4 Meta 分析結(jié)果

7 項(xiàng)研究均測(cè)量了臨床治療有效率，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較?。≒=0.97，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示多巴胺聯(lián)合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水療效優(yōu)于一般內(nèi)科常規(guī)治療（n=623，RR=1.16，95% CI [1.08，1.24]，P＜0.0001）。其中，6 篇文章未提及不良反應(yīng)，1 篇文章報(bào)道[9]治療未見(jiàn)特殊不適。結(jié)果如圖3 所示。

2.5 發(fā)表偏倚

7 項(xiàng)研究測(cè)量了腹腔注射治療肝硬化腹水的總有效率，采用stata 14.0 對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測(cè)，Begg’s 檢驗(yàn)，P=0.035；Egger’s檢驗(yàn)，P=0.005，兩種檢測(cè)結(jié)果均提示存在發(fā)表偏倚，本試驗(yàn)納入研究較少，且其中5 項(xiàng)研究均為小樣本研究，這可能是發(fā)表偏倚存在的主要原因。漏斗圖見(jiàn)圖4。

2.6 敏感性分析

逐條排除各項(xiàng)研究，再進(jìn)行Meta 分析，未見(jiàn)結(jié)果逆轉(zhuǎn)，異質(zhì)性無(wú)明顯變化，同時(shí)采用stata14.0 進(jìn)行敏感性分析，可以觀察到依次剔除各項(xiàng)研究之后，合并效應(yīng)值的95%置信區(qū)間并未發(fā)生較大變化，故結(jié)果穩(wěn)?。▓D 5）。

3 討論

肝硬化腹水的形成是多種因素綜合作用的結(jié)果，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜。選擇性肝腎學(xué)說(shuō)提出[12]：肝功能不全和門靜脈高壓通過(guò)神經(jīng)反射直接影響腎對(duì)鈉的處理，引發(fā)鈉水潴留，總血容量增加，繼之大量舒血管物質(zhì)釋放引發(fā)全身周圍動(dòng)脈擴(kuò)張，有效循環(huán)血量不足，RAAS激活，并反饋釋放抗利尿激素；但由于周圍血管對(duì)血管活性物質(zhì)反應(yīng)敏感性低而腎對(duì)血管活性物質(zhì)反應(yīng)敏感性高，導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，排鈉和排尿量減少。而小劑量多巴胺能夠興奮腎血管、腸系膜血管的多巴胺受體，引起血管的擴(kuò)張，尤其是腎臟入球小血管的擴(kuò)張，使腎血流量增多，明顯提高腎小球?yàn)V過(guò)率，改善鈉水潴留；呋塞米利尿作用強(qiáng)勁，主要作用于髓袢升支粗段，對(duì)NaCl 的重吸收具有強(qiáng)大的抑制能力，同時(shí)還能增加腎血流量，改變腎皮質(zhì)內(nèi)血流分布；腹膜表面積大，交換能力強(qiáng)，兩種藥物聯(lián)合腹腔注射可增加利尿效果，改善腎臟灌注，減輕鈉水潴留。該治療方案可能是治療肝硬化腹水的有效措施之一。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖3 臨床總有效率分析

圖4 發(fā)表偏倚漏斗圖

圖5 敏感性分析圖

本研究依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的研究原則，最終納入7 項(xiàng)多巴胺聯(lián)合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水的臨床RCT 研究，共623 例患者，通過(guò)數(shù)據(jù)提取，進(jìn)行定量合并分析，結(jié)果表明：多巴胺聯(lián)合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水療效優(yōu)于一般內(nèi)科常規(guī)治療。但本研究結(jié)局指標(biāo)單一，僅有臨床總有效率一項(xiàng)，且缺乏陰性結(jié)果；納入的研究樣本量偏小且RCT 設(shè)計(jì)欠嚴(yán)謹(jǐn)；缺少英文文獻(xiàn)。仍需進(jìn)一步尋求更高級(jí)別的循證學(xué)證據(jù)，以期更好地為醫(yī)療決策提供依據(jù)。