三種喹諾酮類藥物致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析

俞秀恒，趙語

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥學(xué)部，重慶）

0 引言

喹諾酮類藥物，特別是第三和第四代含氟喹諾酮類藥物具有口服生物利用度高，抗菌譜廣，組織穿透能力強(qiáng)，半衰期長的特點(diǎn)，已成為僅次于頭孢菌素類抗菌藥物的一線抗感染治療藥物[1]。然而，由于臨床的廣泛應(yīng)用甚至不合理應(yīng)用造成喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率居高不下，僅次于頭孢菌素類藥物[2]。喹諾酮類藥物導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關(guān)ADR 發(fā)生率較高，居于各類不良反應(yīng)前列[3]。本文回顧性分析我院莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星所致CNS 相關(guān)ADR 病例特點(diǎn)，探索其發(fā)生規(guī)律，以期為臨床合理用藥和監(jiān)護(hù)提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料

收集2012 年1 月1 日至2019 年10 月30 日我院上報(bào)的所有懷疑為莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星所致ADR 的病例，將不良反應(yīng)表現(xiàn)為CNS 相關(guān)癥狀（包括精神病癥狀）如頭痛、頭暈，嗜睡、震顫、焦慮、躁動、譫妄、幻覺、多夢、失眠等的病例納入研究，排除懷疑為其他藥物所致且并用上述三種藥物的病例，共納入32 例。

1.2 方法和統(tǒng)計(jì)指標(biāo)

根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中所上報(bào)數(shù)據(jù)并從HIS 系統(tǒng)中調(diào)閱相關(guān)病歷資料，統(tǒng)計(jì)一般情況（性別、年齡），藥品信息（藥品名稱、劑量、給藥途徑、累計(jì)用量），不良反應(yīng)表現(xiàn)（癥狀、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、緩解情況、關(guān)聯(lián)性評價(jià)），疾病信息（原發(fā)病、合并基礎(chǔ)疾病、腎功能、血漿白蛋白濃度（ALB）），其中腎功能評價(jià)根據(jù)Cockroft-Gault 公式計(jì)算肌酐清除率（Ccr），發(fā)生時(shí)間以末次用藥至ADR 發(fā)生計(jì)算。計(jì)量數(shù)據(jù)對比采用t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 病例一般情況

3 種喹諾酮類藥物所致CNS 相關(guān)ADR 中，男性9 例，女性23 例。18～30 歲患者3 例，占比9.4%；30～60 歲患者11 例，占比34.4%；60 歲以上18 例，占比56.2%。

2.2 藥品信息

32 例患者中，使用莫西沙星的為16 例（50%），均為靜脈滴注給藥；使用左氧氟沙星13 例（40.6%），僅1 例給藥方式為口服；帕珠沙星3 例（9.4%），均為靜脈滴注給藥。每日用藥劑量方面，使用莫西沙星和帕珠沙星的病例每日劑量均符合說明書推薦劑量；使用左氧氟沙星的病例中，1 例為500 mg 每日2 次口服，超過說明書推薦最大劑量每日750 mg，其余均符合說明書規(guī)定的推薦劑量。莫西沙星平均累計(jì)用量為（762.5±649.2）g；左氧氟沙星平均累計(jì)用量為 2146.2±2724.2 g；帕珠沙星平均累計(jì)用量為（4500±2343.1）g。

2.3 不良反應(yīng)表現(xiàn)

根據(jù)上報(bào)資料和病歷記錄，32 例發(fā)生ADR 患者中，20 例（62.5%）表現(xiàn)為輕度神經(jīng)系統(tǒng)和精神病相關(guān)ADR（頭暈、頭痛、失眠、抖動），12 例（37.5%）表現(xiàn)為重癥ADR（四肢震顫、癲癇、運(yùn)動障礙、幻覺、胡言亂語、躁狂等精神病癥狀），嚴(yán)重CNS 相關(guān)ADR病例情況如表1 所示。除2 例處置及預(yù)后不詳外，其余經(jīng)停藥或（和）對癥處理后均轉(zhuǎn)歸良好。關(guān)聯(lián)性評價(jià)中，4 例評價(jià)為肯定，18例評價(jià)為很可能，10 例評價(jià)為可能。癥狀發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間分布如表2 所示。

表2 患者ADR 發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間情況分布（例）

2.4 疾病信息

根據(jù)病歷記錄，原患疾病主要為呼吸系統(tǒng)疾病，其次為泌尿道感染，2 例為盆腔炎，1 例闌尾炎。5 例合并有高血壓（其中3 例合并有冠心?。? 例合并肝病或有肝病史，4 例合并有腎病，1 例合并有腦梗死后遺癥，1 例既往服藥后（具體藥物不詳）發(fā)生頭暈，震顫。

32 例 患 者 平 均Ccr 為67.1±33.0 mL·min-1，輕 癥ADR 患者平均Ccr 為74.6±33.0 mL·min-1，重癥ADR 患者這一數(shù)據(jù)為50.6±30.2 mL·min-1，發(fā)生重癥ADR 患者似乎有更低的Ccr 水平，但這一結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pa=0.08）。如表3 所示，23 例（71.9%）患者Ccr ≤90mL·min-1，提示輕度或以上腎功能不全。

表1 種喹諾酮類藥物所致嚴(yán)重CNS 相關(guān)ADR 病例一覽表

表3 發(fā)生ADR 患者腎功能情況分布（例）

表4 發(fā)生ADR 患者血漿ALB 濃度情況分布（例）

對32 例患者的ALB 水平進(jìn)行分析，如表4 所示，平均ALB 濃度為37.6±8.5 g·L-1，輕癥ADR 患者平均ALB 為39.9±8.1g·L-1，重癥ADR 患者平均ALB 濃度為33.8±8.3 g·L-1，發(fā)生重癥ADR患者ALB 濃度較輕癥ALB 患者低（Pb＜0.05）。13 例患者ALB 低于35g·L-1，使用莫西沙星的患者中有9 例（56.3%）低于35g·L-1，而左氧氟沙星為2 例（15.4%），帕珠沙星為2 例。

3 討論

3.1 年齡、性別對CNS 相關(guān)ADR 的影響

研究結(jié)果表明，喹諾酮類藥物引起的CNS 相關(guān)ADR 在大于60 歲人群中較為頻發(fā)，這與既往研究結(jié)論類似[3-6]。老年患者器官功能（如腎功能）發(fā)生變化，從而可能對藥物藥動學(xué)過程產(chǎn)生重大影響[7]；此外，老年患者常伴有動脈粥樣硬化，腦血管病變，血管通透性增加，藥物更易透過血-腦屏障[8]。本研究結(jié)果提示女性患者較男性似乎更易發(fā)生，有研究認(rèn)為成年女性體脂肪比高于男性，且隨年齡增長而增加，脂溶性藥物易發(fā)生蓄積[8]，然而這一結(jié)論尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 藥物因素與CNS 相關(guān)ADR 關(guān)聯(lián)性

喹諾酮類藥物引起的CNS 相關(guān)ADR 的機(jī)制主要是喹諾酮類藥物通過血-腦屏障進(jìn)入腦組織，抑制γ-氨基丁酸（GABA）與受體結(jié)合而提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[9]。喹諾酮類藥物C6 位氟原子增加藥物脂溶性，C7 位的哌嗪基或吡咯烷基與GABA 結(jié)構(gòu)相似，因此過去認(rèn)為具有這兩類側(cè)鏈的藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星具有更高的CNS 相關(guān)ADR 發(fā)生率[6]。然而，也有研究顯示，莫西沙星CNS 相關(guān)ADR 的發(fā)生率高于左氧氟沙星[10-12]，本研究結(jié)果與此相符，這可能與莫西沙星C7 的取代基團(tuán)為二氮雜雙環(huán)，增強(qiáng)了其脂溶性有關(guān)。本研究統(tǒng)計(jì)了發(fā)生ADR 時(shí)藥物的累計(jì)用量，結(jié)果變異較大，ADR 的嚴(yán)重程度并未呈現(xiàn)出累計(jì)用量相關(guān)性。

3.3 種喹諾酮類藥物導(dǎo)致CNS 相關(guān)ADR 臨床表現(xiàn)

根據(jù)3 種喹諾酮類藥物說明書，輕度CNS 相關(guān)ADR 常見（＞1%），嚴(yán)重CNS 相關(guān)ADR 不常見（0.1%＜發(fā)生率＜1%）。本研究32 例患者，20 例表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠，為輕度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，與此相符。研究結(jié)果顯示，CNS 相關(guān)ADR 發(fā)生的時(shí)間集中在10min 至1d 內(nèi)，而既往研究認(rèn)為用藥后30min 內(nèi)為喹諾酮類藥物ADR 發(fā)生的高峰期[8]，這可能與過敏等變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生較為迅速有關(guān)。ADR 持續(xù)時(shí)間方面，各病例間存在較大差異，部分患者停藥后癥狀迅速得到緩解，而部分患者癥狀持續(xù)2d?？紤]到部分病例的相關(guān)時(shí)間信息采集并不精確，這一結(jié)果值得進(jìn)一步研究。

3.4 患者病理生理狀態(tài)與CNS 相關(guān)ADR 關(guān)聯(lián)性

氟喹諾酮類藥物在組織和肺泡襯液中濃度較高，廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)感染性疾病的治療中[11]，32 例患者主要診斷為肺部感染性疾病，符合藥品主要適應(yīng)癥。研究結(jié)果顯示，70%以上的患者存在腎功能不全，而只有4 例患者存在相應(yīng)的臨床診斷或病史記錄。既往研究提示，喹諾酮類藥物CNS 相關(guān)ADR 的發(fā)生可能和腎功能密切相關(guān)。邢穎等檢索了莫西沙星所致CNS 相關(guān)ADR 的文獻(xiàn)資料，15 例患者中，6 例合并有腎功能不全[12]。Nishikubo 等報(bào)道一例68 歲男性患者，因發(fā)熱使用左氧氟沙星500 mg qd，患者有慢性腎臟病史（G4A3），用藥11 d 后，患者出現(xiàn)意識障礙，經(jīng)檢查，血肌酐為282 μmol·L-1。Nishikubo 等測定了患者血漿的左氧氟沙星濃度，其濃度和格拉斯哥昏迷評分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性變化，據(jù)此，作者認(rèn)為血漿左氧氟沙星濃度與CNS 相關(guān)ADR 有明顯的相關(guān)性[13]。根據(jù)藥品說明書，左氧氟沙星給藥后約87%的藥物以原型通過腎臟排泄，而莫西沙星給藥后僅有45%的藥物以原型通過尿液（20%）和糞便（32%）排泄，因此，腎功能不全導(dǎo)致藥物蓄積，血漿Cmax升高而引起CNS 相關(guān)ADR 這一推論似乎并不能完全解釋莫西沙星相關(guān)ADR 的頻發(fā)。有研究指出，52%的莫西沙星以葡萄糖苷酸和硫酸鹽結(jié)合的形式進(jìn)行代謝，約14%的藥物被轉(zhuǎn)換成葡萄糖苷酸共軛物（M2）并通過尿液排出，M2 的血藥峰濃度可達(dá)母體藥物的40%，腎功能不全患者使用莫西沙星更易發(fā)生CNS 相關(guān)ADR與M2 的蓄積可能有關(guān)，但尚缺乏直接有力的證據(jù)[14]。

本研究分析了32 例患者血漿ALB 水平，結(jié)果提示超過60%的患者存在ALB 濃度降低。高齡，伴有基礎(chǔ)疾病的患者常伴有較低的ALB 水平，低ALB 水平可能是腎功能不全患者發(fā)生CNS 相關(guān)ADR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。較低的ALB 水平使游離藥物增多，更多的藥物透過血-腦屏障引起ADR。左氧氟沙星血漿蛋白結(jié)合率約為30%-40%，而莫西沙星約為30%-50%，因此，莫西沙星的血漿游離藥物濃度可能受ALB 水平影響更加明顯，本研究中，莫西沙星致ADR 的病例中，患者血漿ALB 水平低于左氧氟沙星組，似乎驗(yàn)證了這一推論。

4 結(jié)論

莫西沙星和左氧氟沙星為喹諾酮類藥物中CNS 相關(guān)ADR 發(fā)生頻率較高的品種，老年人、合并神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病或既往CNS相關(guān)ADR 病史的患者為高發(fā)人群。用藥前腎功能和ALB 水平的評估可能有助于較早的識別ADR 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，用藥過程中和用藥后的密切監(jiān)護(hù)對于盡早的識別CNS 相關(guān)ADR 并予以處理較為重要。