成人中重度潰瘍性結(jié)腸炎預(yù)測(cè)的多因素Logistic 回歸分析及模型建立

魏尉，龔航，王霆宇

（自貢市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 自貢）

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis， UC）是炎癥性腸病的兩大亞型之一，其特點(diǎn)是從直腸向近端延伸的持續(xù)性和彌漫性結(jié)腸黏膜炎癥。UC 通常在20～30 歲之間開(kāi)始進(jìn)展，典型的癥狀是便血、腹瀉、腹痛、里急后重、體重減輕、發(fā)熱等[1]，多達(dá)25%的患者腸外表現(xiàn)早于胃腸道癥狀的出現(xiàn)[2]。

UC 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要與環(huán)境因素、遺傳因素，腸道粘膜屏障的破壞以及由此引起的腸道微生物群的紊亂有關(guān)[1]。UC 是慢性消耗性疾病，帶給患者生理、心理以及經(jīng)濟(jì)上的巨大壓力。生理方面主要表現(xiàn)為惡病質(zhì)消瘦、低蛋白血癥、貧血以及長(zhǎng)期勞動(dòng)能力或生活能力的喪失，重者可死于感染性休克、中毒性巨結(jié)腸以及結(jié)腸癌等并發(fā)癥；心理方面則表現(xiàn)為睡眠障礙、抑郁、焦慮等心理狀態(tài)異常。北歐UC 患病率幾乎達(dá)到250/10 萬(wàn)人，我國(guó)黑龍江省大慶市和廣東省中山市炎癥性腸病的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病率分別為1.77/10 萬(wàn)人、3.14/10 萬(wàn)人[3]，并且全世界各個(gè)年齡段人群的患病例正在逐漸增加[4]。

目前UC 的診斷主要基于臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查，以及組織病理學(xué)的綜合判斷，尚缺乏針對(duì)UC 診斷的單一“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]。因此，UC 的診斷仍然存在困難，尤其在疾病早期階段，早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷、及時(shí)干預(yù)UC 具有重要的臨床意義。消化道內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)是UC 診斷的主要依據(jù)，但內(nèi)鏡檢查具有侵入性、操作復(fù)雜、醫(yī)療資源耗費(fèi)、患者依從性差等局限性，而血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物具有簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、快速、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)[6]。目前已知的臨床血清學(xué)標(biāo)志物主要包括C-反應(yīng)蛋白、糞便鈣衛(wèi)蛋白、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體[7]等，但臨床血清學(xué)標(biāo)志物總體上診斷UC 的敏感性、特異性尚不能令人滿意，臨床價(jià)值有限，目前尚缺乏對(duì)中重度UC 臨床診斷價(jià)值的研究。

對(duì)此，本研究將臨床確診為UC 的患者分為輕度UC 組和中重度UC 組，建立多因素Logistic 回歸模型，評(píng)價(jià)其診斷中重度UC的臨床價(jià)值，探討了各臨床指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷中重度UC 的敏感性、特異性，為臨床及早發(fā)現(xiàn)、治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

所有研究對(duì)象均來(lái)自于自貢市第一人民醫(yī)院2016 年2 月至2019 年8 月收治的150 例住院治療并確診為UC 的患者，并排除臨床資料不齊全、心房纖顫、合并其他明確的血管栓塞并發(fā)癥的患者31 例，共119 例病例資料，其中男性59 人，女性60 人，所有患者均完成結(jié)腸鏡檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：主要基于臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查，以及組織病理學(xué)的綜合判斷，在排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上進(jìn)行診斷，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)2018 年北京會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且改良版Mayo 指數(shù)總分＞2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜病，心房纖顫，肝臟疾病或腎功能不全，近期使用過(guò)對(duì)凝血功能影響的藥物，明確患有其他感染性疾病，合并腸穿孔、腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸和其他明確的血管栓塞并發(fā)癥，年齡小于18 歲，以及臨床資料不齊全的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集

根據(jù)改良版Truelove 和Witts 炎癥程度分型標(biāo)準(zhǔn)[3]（見(jiàn)表1），將UC 患者分為輕度UC 組（n=66）和中重度UC 組（n=53）。收集所有患者的基本資料：姓名、性別、年齡、住院號(hào)、臨床診斷、現(xiàn)病史、既往病史、個(gè)人史、體重指數(shù)（BMI）等；一般情況：大便次數(shù)、腹部壓痛、脈搏、體溫；輔助檢查資料：大便隱血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White Blood Cell Count， WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RedBlood Cell Count， RBC）、血紅蛋白（Hemoglobin， HGB）、血小板（Platelets，PLT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine Aminotransferase， ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate Aminotransferase， AST）、白蛋白（Albumin， ALB）、C-反 應(yīng) 蛋 白（C-Reactive Protein， CRP）、尿 素 氮（Blood Urea Nitrogen， BUN）、肌 酐（Creatinine， CR）、凝血酶原時(shí)間（Prothrmbin Time， PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated Partial Thromboplastin Time， APTT）、甲胎蛋白（Alpha Fetoprotein， AFP）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen， CEA）、糖類抗原125（Carbohydrate antigen125， CA125）、糖類抗原199（Carbohydrate antigen199， CA199）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件包處理所有數(shù)據(jù)。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)量資料的正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間的比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。二分類變量采用卡方檢驗(yàn)。以有無(wú)發(fā)生中重度UC 為因變量（Y：0=無(wú)，1=有），取上述單因素分析中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的自變量分別進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析（計(jì)算OR 值及95%的可信區(qū)間）、多因素Logistic 回歸（計(jì)算校正后OR 值及95%的可信區(qū)間），采用向前（似然比）法構(gòu)建多因素logistic 方程：P=Exp ∑BiXi/（1+Exp ∑BiXi），將樣本數(shù)據(jù)代入方程，并構(gòu)建ROC 曲線，計(jì)算AUC，評(píng)價(jià)該模型診斷中重度UC患者的準(zhǔn)確度、敏感性、特異性。

表1 改良版Truelove 和Witts 炎癥程度分型標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)的單因素分析

將所選變量作單因素分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：共有9 個(gè)因素與中重度UC 的診斷密切相關(guān)，分別為脈搏、腹部壓痛、HGB、PLT、ALT、AST、ALB、CRP、APTT（統(tǒng)計(jì)值分別為-5.202、11.591、4.510、-3.270、-2.517、-2.522、-4.276、-3.301、-1.975，P 值均＜0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 成人中重度UC 診斷的單因素分析

2.2 單因素Logistic 分析結(jié)果

將單因素分析有意義的9 個(gè)因素進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，計(jì)算各自的β 值、OR 值及95%可信區(qū)間，判斷中重度UC 診斷影響因素的相對(duì)危險(xiǎn)度，共有7 個(gè)因素與中重度UC 的判定相關(guān)（見(jiàn)表3）。

表3 中重度UC 診斷影響因素的單因素logistic 回歸分析

2.3 多因素Logistic 分析結(jié)果

同樣為排除混雜因素的影響，以是否發(fā)生中重度UC 作為因變量（0=無(wú)，1=有），將單因素分析有意義的脈搏、腹部壓痛、HGB、PLT、ALT、AST、ALB、CRP、APTT 共9 個(gè)因素作為自變量進(jìn)行向前（似然比）法多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示脈搏、HGB、PLT、ALT 為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故將脈搏、HGB、PLT、ALT 4個(gè)指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸模型計(jì)算校正后的OR 值，其作用強(qiáng)弱依次為：ALT（校正后OR：0.936，95%CI：0.876～1.000）、脈搏（校 正 后OR：1.059，95%CI：1.018～1.102）、HGB（校 正 后OR：0.947，95%CI：0.914～0.980）、PLT（校 正 后OR：1.011，95%CI：1.002～1.020）（見(jiàn)表4）。

表4 中重度UC 診斷影響因素的多因素logistic 回歸分析

2.4 Logistic 回歸方程的建立及其預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià)

根據(jù)表4 中的多因素分析結(jié)果得到Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型：P=1/（1+e（0.596+0.058X1-0.055X2+0.011X3-0.066X4））。以0.5 作 為預(yù)測(cè)概率臨界點(diǎn)，≥0.5 認(rèn)為中重度UC，＜0.5 則認(rèn)為輕度UC。將樣本數(shù)據(jù)代入方程中，該模型判定中重度UC 的準(zhǔn)確度達(dá)到83.1%，并 構(gòu) 建ROC 曲 線，脈 搏、HGB、PLT、ALT 以 及 預(yù) 測(cè)模型的敏感性/特異性/AUC 分別達(dá)到64.15%/84.85%/0.755、66.04%/84.13%/0.738、64.15%/74.60%/0.677、54.72%/72.58%/0.636、62.26%/94.92%/0.816（見(jiàn)表5、圖1）。

圖1 中重度UC 診斷的ROC 曲線分析

3 討論

UC 是一種高度異質(zhì)性的腸道慢性炎癥，其特點(diǎn)為局限于結(jié)直腸黏膜層的炎癥復(fù)發(fā)與緩解交替出現(xiàn)。UC 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但已確定了許多危險(xiǎn)因素，如：年齡、性別、人種、遺傳易感性、吸煙、膳食、體力活動(dòng)、肥胖、感染、抗生素使用、心理社會(huì)因素等密切相關(guān)[8-12]。目前UC 的診斷一直是臨床工作中的難點(diǎn)，確診UC依靠結(jié)合癥狀、體征、血清學(xué)指標(biāo)、內(nèi)鏡、病理等眾多資料并排除引起腸道炎癥的其他疾病，整個(gè)過(guò)程耗時(shí)耗費(fèi)，即使是臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的專家仍然可能造成誤診和漏診的情況。有較多學(xué)者對(duì)UC 相關(guān)的抗微生物相關(guān)成分抗體（抗多聚糖抗體、抗大腸埃希菌細(xì)胞外膜孔道蛋白C 抗體、抗細(xì)菌鞭毛蛋白抗體）[13-14]、血清自身抗體（抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗小腸杯狀細(xì)胞抗體、抗粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子抗體）[15-17]展開(kāi)研究，結(jié)果顯示血清標(biāo)志物診斷UC 敏感性較低，不推薦作為UC 的篩查方法。因此，收集不同嚴(yán)重程度的UC 患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)以確定該疾病的危險(xiǎn)因素，從而建立診斷中重UC 的無(wú)創(chuàng)臨床指標(biāo)模型，對(duì)指導(dǎo)臨床工作及其重要。

中重度UC 患者相較于輕度UC 患者而言，由于腸道炎癥反應(yīng)更重、全身反應(yīng)更強(qiáng)，脈搏、體溫、腹痛情況、HGB、RBC、WBC、CRP、ESR、凝血功能、ALB、大便次數(shù)等臨床指標(biāo)可有一定差別[3]。本研究中單因素分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)脈搏、腹部壓痛、HGB、PLT、ALT、AST、ALB、CRP、APTT 是中重度UC 的診斷的危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果部分相似。

中重度UC 患者相較于輕度UC 患者，由于腸道炎癥重、惡病質(zhì)狀態(tài)，可出現(xiàn)長(zhǎng)期慢性失血、營(yíng)養(yǎng)失衡，從而表現(xiàn)為貧血加重和脈搏增快。有學(xué)者認(rèn)為不同程度的UC 患者，存在血小板數(shù)量異常和功能障礙的差異，可能與血小板相關(guān)受體表達(dá)增加相關(guān)[18]。我們通過(guò)進(jìn)一步行多因素Logistic 回歸分析得到相似結(jié)論，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脈搏、HGB、PLT、ALT 為診斷中重度UC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示脈搏、HGB、PLT、ALT 可在一定程度上區(qū)分輕度UC 和中重度UC，同時(shí)探索出ALT 未來(lái)可能在中重UC 診斷中的應(yīng)用。

值得注意的是，國(guó)內(nèi)外熱門的抗微生物相關(guān)成分抗體和血清自身抗體等項(xiàng)目，目前大多數(shù)臨床上尚未開(kāi)展，且多限于在科研中的應(yīng)用。本研究中脈搏、HGB、PLT、ALT 均包含在常規(guī)的臨床抽血項(xiàng)目和一般生命體征中，將四者聯(lián)合建立Logistic 回歸方程，在敏感性無(wú)明顯下降的同時(shí)特異性大幅提高，并且Logistic 回歸方程的AUC 也較單一的臨床指標(biāo)明顯提高，與熱門的診斷血清學(xué)抗體相比，更具有臨床實(shí)用性且仍具有不俗的臨床診斷效能。由此可見(jiàn)，Logistic 回歸方程可以顯著提高中重度UC 的診斷準(zhǔn)確性，降低假陰性結(jié)果的發(fā)生，減少臨床誤診率。

4 結(jié)論

將脈搏、HGB、PLT、ALT 四種獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立的logistic 回歸方程可提高診斷中重度UC 患者的AUC、敏感性、特異性，優(yōu)于單一的臨床指標(biāo)，具有一定的臨床診斷價(jià)值。本文為回顧性研究，部分病人因資料不全或其他原因，未納入本研究中，后期需擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心實(shí)驗(yàn)，建立臨床上實(shí)用、更為全面的logistic 回歸預(yù)測(cè)方程，進(jìn)一步提高對(duì)中重度UC 患者的診斷準(zhǔn)確度。