中西醫(yī)結(jié)合治療非酒精性脂肪性肝病療效的Meta分析

宋 雪，沈 偉，阮 冰*

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310003）

非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liverdisease，NAFLD)是指除外了其他如飲酒等明確病因所導(dǎo)致的以肝細(xì)胞過度脂肪堆積為主要特征的獲得性代謝性應(yīng)激性肝損傷，它與胰島素抵抗，糖尿病，血脂異常和肥胖有著密切的生理聯(lián)系[1,2]。此病可直接或間接導(dǎo)致患者發(fā)生失代償性肝硬化、肝癌及加重其他類型慢性肝病。NAFLD現(xiàn)已是成人等待肝移植的第二大原因，并且到2020年將成為肝移植的主要指征[3,4]。目前對NAFLD治療的共識(shí)是不僅要控制NAFLD疾病本身，還須管理相關(guān)的代謝合并癥，如肥胖，2型糖尿病，高脂血癥和胰島素抵抗[1]。目前NAFLD患者的治療藥物主要包括胰島素增敏劑（二甲雙胍），噻唑烷二酮（吡格列酮），維生素E和改變生活方式（飲食，運(yùn)動(dòng)），但相關(guān)治療方案的療效仍有爭議。近些來，有報(bào)道指出中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD的療效更佳。本研究擬對中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“NAFLD”“Non-alcoholic Fatty Liver Disease”“Non-alcoholic Steatohepatitis”為英文檢索詞，檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane library數(shù)據(jù)庫。以“非酒精性脂肪性肝病”“非乙醇性脂肪肝”為中文檢索詞，檢索國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時(shí)限均由數(shù)據(jù)庫開始到2019年8月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：明確使用中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD的隨機(jī)對照試驗(yàn)；(2)研究對象：所有納入研究的患者均符合NAFLD的診斷（參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2010年制定的非酒精性脂肪性肝病診療指南等文獻(xiàn)[5]）;(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用西藥聯(lián)合中醫(yī)藥治療，對照組采用單用西藥治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：總體有效率，實(shí)驗(yàn)室檢查（ALT,AST,γ-GT,TG,TC）,體質(zhì)積分和超聲影像學(xué)變化。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)非隨機(jī)對照試驗(yàn)，動(dòng)物或細(xì)胞等基礎(chǔ)研究;（2）綜述、文摘、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)；（3）合并其他慢性肝病如各類病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病或或其他不確定病因；（4）數(shù)據(jù)不能提取或結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

兩名研究者（S.X.和S.W.）獨(dú)立評(píng)估納入的文獻(xiàn)，并從符合條件的研究中提取數(shù)據(jù)，包括基線特征，如第一作者，出版年份，樣本量和操作結(jié)果干預(yù)策略（方案，劑量，途徑和持續(xù)時(shí)間），對照（安慰劑或其他），肝臟組織學(xué)的變化，肝酶的變化和其他結(jié)果數(shù)據(jù)。將提取的數(shù)據(jù)輸入標(biāo)準(zhǔn)化的 Microsoft Excel 2017（Microsoft Corporation，Redmond，Washington，USA）文件，并由另一作者（X.Z.）驗(yàn)證。數(shù)據(jù)提取與納入過程中的任何分歧，通過討論解決并最終達(dá)成共識(shí)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane Reviewer’s Handwork 5.1.0版中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)模型對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:(1)是否采用隨機(jī)分組;(2)是否施行盲法;(3)有無分配隱藏;(4)是否存在選擇性報(bào)告;(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整;(6)是否有其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有分析均使用Review Manager Version 5.3（The Cochrane Collaboration，Oxford，United Kingdom）進(jìn)行。連續(xù)變量使用平均差（MD）作為效應(yīng)量。將每種效應(yīng)量描述和分析為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（M±SD），95%CI。我們使用既定方法估算未報(bào)告的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差[6]。使用從其他納入研究中估計(jì)的相關(guān)系數(shù)公式估算基線M±SD的變化[7]。根據(jù)Cochran檢驗(yàn)和Higgins平方統(tǒng)計(jì)量評(píng)估異質(zhì)性[8]。使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算匯總效應(yīng)，除非異質(zhì)性小于50%或P＜0.05則采用固定模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫和出版物的參考書目之后，共確定了99篇可能符合條件的文章。經(jīng)過閱讀標(biāo)題，摘要和剔重后共排除54篇文章。其余45篇進(jìn)行仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行層層篩選后，最終納入13篇RCT[9-21]。所納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見表1和表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總體有效率

共13個(gè)研究以臨床總體有效率為結(jié)局指標(biāo)，試驗(yàn)組為584例，對照組為576例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在明顯異質(zhì)性(P＜0.1，I2=64%)，模型類型采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果見圖1?？傮w有效率OR=4.20，95%CI(2.22-7.96),Z=(P＜0.0001)，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療能有效提高NAFLD患者臨床療效。結(jié)果見圖1。

圖1 總體有效率的森林圖

2.2.2 肝功能指標(biāo)ALT的Meta分析

共13項(xiàng)研究以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性（P＜0.10，I2=87%），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低ALT[MD=-15.44 95%CI（-20.07，-10.80），Z=6.53（P＜0.00001）]，結(jié)果見圖2。

圖2 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的森林圖

2.2.3 肝功能指標(biāo)AST的Meta分析

共12項(xiàng)研究以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為結(jié)局指標(biāo)。試驗(yàn)組為544例，對照組為536例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性（P＜0.10，I2=94%），隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低AST[MD=-13.04 95%CI（-18.24，-7.84），Z=4.92（P＜0.00001）]，結(jié)果見圖3。

圖3 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的森林圖

2.2.4 肝功能指標(biāo)γ-GT的meta分析

共7項(xiàng)研究以γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）為結(jié)局指標(biāo)。試驗(yàn)組為352例，對照組為357例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性（P＜0.10，I2=97%），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低γ-GT[MD=-13.13 95%CI（-24.79，-1.47），Z=2.21（P=0.03）]，結(jié)果見圖4。

圖4 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)的森林圖

2.2.5 肝功能指標(biāo)TG的Meta分析

共13項(xiàng)研究以甘油三酯（TG）為結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在明顯異質(zhì)性（P＜0.10，I2=55%），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低γ-GT [MD=-0.43 95%CI（-0.51，-0.34），Z=9.96（P＜0.00001）]，結(jié)果見圖5。

圖5 甘油三酯(TG)的森林圖

2.2.6 肝功能指標(biāo)TC的Meta分析

共12項(xiàng)研究以膽固醇（TC）為結(jié)局指標(biāo),試驗(yàn)組為524例，對照組為516例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性（P＜0.10，I2=94%），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低TC [MD=-1.13 95%CI（-1.61，-0.64），Z=4.55（P＜0.00001）]，結(jié)果見圖6。

圖6 總膽固醇(TC)的森林圖

2.2.7 體質(zhì)積分的Meta分析

以中醫(yī)體質(zhì)評(píng)價(jià)指標(biāo)—體質(zhì)積分為結(jié)局指標(biāo)的研究共3項(xiàng)，試驗(yàn)組和對照組均為129例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性（P＜0.10，I2=95%），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于改善體質(zhì)積分[MD=-4.78 95%CI（-0.94，-0.51），Z=2.19（P=0.03）]，結(jié)果見圖7。

圖7 體質(zhì)積分的森林圖

2.2.8 超聲影像學(xué)的Meta分析

以B超反應(yīng)的肝臟為結(jié)局指標(biāo)的研究4項(xiàng)，試驗(yàn)組為134例，對照組為133例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間不存在異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0%），固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于改善體質(zhì)積分[MD=4.45 95%CI（2.55，7.78），Z=5.24（P＜0.00001）]，結(jié)果見圖8。亞組分析結(jié)果表明，肝臟B超在輕-中-重度分組肝脂肪變中顯示中西醫(yī)結(jié)合治療組患者肝臟脂肪變程度較對照組改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且是有利的結(jié)果。

圖8 超聲影像學(xué)的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚分析

共有13項(xiàng)研究以ALT、AST為結(jié)局目標(biāo)，共有12項(xiàng)研究納入TG、TC為結(jié)局目標(biāo)。以MD為橫坐標(biāo)，SE（MD）為縱坐標(biāo)分別繪制漏斗圖，漏斗圖顯示各研究圖形兩側(cè)基本呈現(xiàn)左右對稱，表明不存在顯著的發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖9。

圖9 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

在中醫(yī)理論中，非酒精性脂肪性肝病屬于“痞滿”、“積聚”范疇，病因病機(jī)多為情志失調(diào)、飲食不節(jié)制所導(dǎo)致的脾失健運(yùn)，最終由于氣滯血瘀從而肝脾受損，因此治療應(yīng)以行氣消結(jié)、活血化瘀為準(zhǔn)則。西醫(yī)目前同樣未能完全闡明NAFLD的病因和發(fā)病機(jī)制，目前西醫(yī)上對于治療NAFLD暫無明確療效藥物，因此中醫(yī)及西醫(yī)相互取長補(bǔ)短十分具有必要性。有文獻(xiàn)報(bào)道，中醫(yī)方劑的劑量應(yīng)根據(jù)患者的病情予以增減，因此在治療非酒精性脂肪性肝病痰瘀互結(jié)證患者時(shí)，應(yīng)在西藥的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥物以減少患者個(gè)體性因素帶來的療效差異[22,23]。本文共納入13個(gè)RCT，共1160例患者。Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療在改善NAFLD肝功能，體質(zhì)積分及肝臟脂肪變程度方面比單純西醫(yī)更具有優(yōu)勢。本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法表明在NAFLD患者中，中西醫(yī)結(jié)合的藥物治療方法能更有效地減輕肝細(xì)胞的損害，改善肝功能及肝臟脂肪變，提高治療總體有效率及體質(zhì)積分。

本研究存在以下局限性:(1)本研究所納入文獻(xiàn)對于盲法、分配隱藏等并未提及，易導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生，影響meta分析可信度;(2)本研究所納入文獻(xiàn)缺乏組織學(xué)研究數(shù)據(jù)，在深入探究中西醫(yī)結(jié)合療效方面受到限制；(3)納入各研究的試驗(yàn)組與對照組治療方案，劑量及周期變化多樣，因此，在臨床評(píng)估中應(yīng)慎重應(yīng)用此系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果；（4）本研究納入文獻(xiàn)較少提及不良反應(yīng)，影響中西醫(yī)結(jié)合方案在臨床廣泛應(yīng)用。綜上所述，盡管本研究顯示中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD較單用西藥治療NAFLD的總體有效率更高，并能更顯著地減輕患者肝細(xì)胞的損害，促進(jìn)脂質(zhì)代謝好轉(zhuǎn)，改善肝臟脂肪變程度，但尚不足以對其療效及安全性得出確鑿的結(jié)論。未來仍有待于需開展更多的高質(zhì)量，前瞻性，多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以獲得更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)