非浸潤性乳腺癌的診療策略

趙健竹 馬潔韜 韓琤波

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第一腫瘤科，沈陽 110022)

非浸潤性乳腺癌，或稱為原位癌，是指局限于乳腺導(dǎo)管或小葉內(nèi)的沒有穿透基底膜的非侵襲性病變，包括導(dǎo)管原位癌(DCIS)及小葉原位癌(LCIS)，臨床TNM分期為TisN0M0(stage 0)，具有較浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)更加良好的預(yù)后。盡管對其生物學行為及自然病程的了解有限，但是無論是導(dǎo)管原位癌還是小葉原位癌都有發(fā)展為浸潤性癌的概率。本文對目前非浸潤乳腺癌的診斷和治療策略做一歸納總結(jié)，以期為其治療提供有效而確切的方法。

1 導(dǎo)管原位癌

DCIS，多位于終末小葉內(nèi)導(dǎo)管，也可能發(fā)生于較大導(dǎo)管，是局限于導(dǎo)管內(nèi)的原位癌。目前一般認為DCIS是浸潤性導(dǎo)管癌的癌前病變，部分患者可能進展為浸潤性導(dǎo)管癌。臨床上DCIS分為低級別、中級別和高級別。不同級別的DCIS的結(jié)局不盡相同，長期隨訪研究表明，約35%的低級別DCIS在50年內(nèi)會發(fā)展為IDC，而約50%的高級別DCIS在3年內(nèi)發(fā)展為IDC。

1.1 檢查及診斷 對于導(dǎo)管原位癌的診斷和分期需要做到以下幾步。①病史和體格檢查；②雙側(cè)乳房鉬靶X光和超聲檢查；③必要時磁共振(MRI)檢查；④病理評估確定，并確認腫瘤雌激素受體(ER)狀態(tài)。

臨床詳細的病史詢問及查體后，首選雙側(cè)乳腺鉬靶和超聲檢查。對于經(jīng)超聲或鉬靶檢查無法明確病變范圍或病變性質(zhì)的患者，可行進一步乳腺MRI檢查。約90%以上的DCIS在乳腺鉬靶X光片中表現(xiàn)為細小而不伴腫塊的簇狀微小鈣化；在超聲檢查中，DCIS多表現(xiàn)為邊界不清的腫塊，內(nèi)部可見簇狀鈣化，一般內(nèi)部多呈低回聲，血流豐富；而在MRI中DCIS呈沿導(dǎo)管分布的成簇狀小的環(huán)狀強化，部分也可表現(xiàn)為局灶性或彌漫性的強化。

臨床通過體格檢查及影像學檢查考慮DCIS的患者可行粗針穿刺活檢或開放性活檢。即便粗針穿刺后病理提示為DCIS，仍需要進行進一步手術(shù)以完整切除腫塊，進而篩查存在局灶浸潤癌的可能。

病理診斷上DCIS按照腫瘤細胞的核分級分為低級別、中級別和高級別。低級別DCIS一般由單形性細胞組成，染色質(zhì)均勻，核仁不明顯，核分裂像少見；而高級別DCIS一般由多形性細胞組成，常見核分裂象，多伴有管腔內(nèi)壞死；而中級別介于高低級別之間。另外病理確診后需要對ER狀態(tài)進行檢測，以確定輔助內(nèi)分泌治療的益處或降低風險。雖然人表皮生長因子受體2(HER-2)擴增或蛋白過表達在侵襲性腫瘤中的具有重要的預(yù)后和療效預(yù)測意義，但其在DCIS中的重要性尚未被闡明。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)HER-2作為DCIS預(yù)后指標的證據(jù)尚不明確或不充分，因此對于DCIS病理不需進行HER-2檢測。

1.2 治療策略 DCIS的主要治療目標是防止其進展為浸潤性乳腺癌。DCIS治療的管理策略包括手術(shù)(乳房切除或腫瘤切除)、放射治療和輔助內(nèi)分泌治療以降低復(fù)發(fā)的風險。

手術(shù)是DCIS治療的主要手段，術(shù)式取決于患者的病情和疾病的具體因素，可以是乳房切除術(shù)或腫塊切除術(shù)，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南推薦的首要治療模式包括：①單純?nèi)橄倌[瘤切除術(shù)(不行淋巴結(jié)清掃)+全乳放療(±瘤床推量)；②全乳房切除±前哨淋巴結(jié)活檢+乳房重建；③單純?nèi)榉磕[物切除術(shù)(不行淋巴結(jié)清掃)+加速部分乳腺照射；④單純?nèi)榉磕[物切除術(shù)。其中單純?nèi)榉磕[物切除實施的前提為獲得安全性切緣距離，而對于無法獲得安全切緣距離的DCIS患者，應(yīng)考慮實施全乳腺切除術(shù)。治療模式的選擇依賴于臨床醫(yī)生對于患者復(fù)發(fā)風險的評估，應(yīng)將患者發(fā)病年齡、腫塊大小、病理中核分裂像、手術(shù)切緣等方面綜合考量。對于綜合評估低危的患者，可行單純腫塊切除，而無需行淋巴結(jié)清掃，術(shù)后首要建議全乳放療，根據(jù)術(shù)中情況和術(shù)后病理分級可加或不加瘤床推量。目前普遍認為術(shù)后放療可使同側(cè)乳腺局部復(fù)發(fā)率下降50%，即對于低?；颊咭部蓮男g(shù)后全乳腺放療中獲益。全乳切除手術(shù)目前認為適用于局部腫塊較大超過一個象限，或同時發(fā)現(xiàn)多個病灶患者。有研究證明，該治療模式能夠有效降低局部及遠處復(fù)發(fā)率，但總生存較其他治療模式未見明顯獲益。而對于臨床評估中高危的患者，有研究顯示，局部廣泛切除聯(lián)合全乳放療可以取得與全乳切除相同的療效。

另外，大約有60%和75%的DCIS免疫組化檢測到ER陽性。在這種情況下，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可降低患者同側(cè)和對側(cè)癌癥的相對風險。對于保乳手術(shù)治療，全乳放療后的DCIS患者，或者單純手術(shù)治療的患者，如果ER陽性，內(nèi)分泌治療建議使用5年。可選用的藥物包括他莫昔芬(絕經(jīng)前及絕經(jīng)后)，以及芳香化酶抑制劑(絕經(jīng)后或者 60歲以下有血栓形成風險的)。特別注意的是，對于HER-2+的DCIS患者，目前無有有效證據(jù)證明可以從抗HER-2治療中獲益，因此目前各指南均未推薦抗HER-2治療。而對于高風險患者，如BRCA基因突變、家族史等，可征詢患者意見，并經(jīng)倫理委員會審核后給予預(yù)防性雙乳切除手術(shù)±乳房重建治療。

1.3 預(yù)后 目前認為D C I S是浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)的癌前病變，有研究顯示，部分被誤診為陽性的DCIS患者，其中進展為浸潤性癌的百分比約為14%～53%。進展為浸潤性癌的危險因素包括腫瘤大小、核分裂象、患者發(fā)病年齡及切緣情況等。具體各治療模式8～10年復(fù)發(fā)風險詳見表1。

表1 DCIS各治療模式遠期復(fù)發(fā)風險

1.4 隨訪與監(jiān)測 DCIS患者治療后建議5年內(nèi)，每6～12月詳細詢問病史及查體，并于治療后6個月開始每年復(fù)查乳腺X光。對于使用他莫昔芬行內(nèi)分泌治療患者應(yīng)每3～6個月行子宮內(nèi)膜超聲檢查，而對芳香化酶抑制劑治療的患者應(yīng)每3～6月復(fù)查骨密度。對于DCIS隨訪復(fù)發(fā)的患者，50%仍為原位癌，仍按DICS標準治療，其余為乳腺浸潤癌，可參考乳腺浸潤性癌指南。

2 小葉原位癌(LCIS)

小葉原位癌(Lobular Carcinoma In Situ, LCIS)，為小葉內(nèi)終末導(dǎo)管或腺泡起源，由腫瘤細胞組成，可含黏液空泡。當終末導(dǎo)管內(nèi)小葉單位50%以上腫瘤細胞填充時成為小葉原位癌，當累及＜50%則稱為小葉不典型增生(atypical lobular hyperplasia, ALH)。小葉原位癌具有病期長、風險相對較小、雙側(cè)乳房多象限發(fā)展的特點，且平均轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫺园┑母怕始s8%，所以目前臨床上仍應(yīng)慎重選擇治療策略。

2.1 檢查及診斷 對于LCIS的診斷檢查也需要做到病史收集、體格檢查、雙側(cè)乳腺鉬靶檢查診斷和病理評估這幾方面。LCIS多無臨床表現(xiàn)，大部分為體檢篩查發(fā)現(xiàn)。臨床中發(fā)現(xiàn)類似增生樣病變，則應(yīng)建議完善乳腺超聲、乳腺X線檢查。

LCIS在超聲中多表現(xiàn)為低回聲，可伴或不伴血流及鈣化。而X線中多表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)扭曲的腫塊，多伴有鈣化。臨床對于考慮LCIS患者可行粗針穿刺病理。病理表現(xiàn)尤為重要，經(jīng)典型LCIS中的小葉內(nèi)終末導(dǎo)管或腺泡呈實性膨大，其中充滿均勻一致的腫瘤細胞。腫瘤細胞體積小而一致，黏附性差。細胞核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)均勻，核仁不明顯。細胞質(zhì)淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致細胞核偏位呈印戒細胞樣，細胞質(zhì)也可透亮。LCIS包括多形性型、旺熾型、透明型、肌樣細胞型等多種亞型。

2.2 治療策略 對于即使影像表現(xiàn)和粗針穿刺病理診斷都支持為LCIS，是否進行手術(shù)還是有爭議的。一些回顧性研究認為粗針病理診斷LCIS中有17%～37%患者在大病理顯示為IDC或DCIS，為此在病理診斷上建議對LCIS進行亞型分型，少數(shù)研究表明，LCIS亞型(包括多形性LCIS和與壞死相關(guān)的LCIS)具有與DCIS類似的轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫚┑娘L險。目前認為經(jīng)典的LCIS不需要手術(shù)治療，而LCIS表現(xiàn)為組織學侵襲性變異(如“多形性”LCIS)的存在，這可能比經(jīng)典的LCIS更有可能發(fā)展為侵襲性小葉癌，臨床需考慮進行完全手術(shù)切除，因此，個體化的抉擇應(yīng)由影像科、腫瘤外科及內(nèi)科多學科討論決定。此外，即便基于LCIS患者乳腺腫物切除術(shù)，仍無數(shù)據(jù)表明需要在術(shù)后給予放射治療。此外，為降低LCIS患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)變風險，推薦內(nèi)分泌藥物作為預(yù)防治療應(yīng)用5年，可用的藥物包括他莫昔芬、依西美坦、雷洛昔芬及阿那曲唑，各藥物使用劑量見表2。而對于高風險患者，如BRCA基因突變、家族史等，可征詢患者意見，并經(jīng)倫理委員會審核后給予預(yù)防性雙乳切除手術(shù)及乳房重建治療。

2.3 預(yù)后 對于LCIS進展為乳腺浸潤性癌的研究，普遍認同，具有家族史和攜帶BRCA基因突變的患者，更容易發(fā)生浸潤性轉(zhuǎn)化。

2.4 隨訪與監(jiān)測 小葉原位癌發(fā)展成為浸潤性癌的幾率較低，最佳隨訪策略包括每6～12月系統(tǒng)體檢，如乳腺超聲、乳腺鉬靶等。對于小葉原位癌中，具有侵襲性傾向的類型，如多形性小葉原位癌，容易轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂星忠u性小葉癌，但目前尚無統(tǒng)一的隨訪及預(yù)防標準，根據(jù)臨床經(jīng)驗，可加大隨訪密度為3～6月1次。

表2 預(yù)防治療內(nèi)分泌治療藥物用法及劑量

乳腺非浸潤性癌均屬于原位癌范疇，生存期較長，有浸潤癌轉(zhuǎn)變的風險，目前的綜合治療決策依賴于臨床醫(yī)師對患者風險性的個體化評估，因此仍需要大量隨機前瞻性的臨床實驗來明確治療標準與評估策略。