植物性雌激素防治絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

顧建忠　李海

【關(guān)鍵詞】植物性雌激素;絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥;雌激素

中圖分類號(hào)：R363 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.03.015

當(dāng)代婦女的卵巢功能之所以下降，其中一個(gè)重要原因是堿性磷酸酶水平提高，骨密度不斷下降[1]，骨量的減少以及骨脆性的增加，這被稱為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）。雌激素替代療法（ERT）是治療PMOP的一線方法。該療法可以防止骨丟失并促進(jìn)骨形成，但是也會(huì)增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道出血、冠心病、中風(fēng)和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。而更年期的婦女，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松及其他癥狀的改善，可能因?yàn)橹参镄源萍に氐膽?yīng)用[2]。因此，植物性雌激素也越來(lái)越受到科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。植物性雌激素是非甾體次生代謝物，它的生物活性、結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的雌激素相似，其對(duì)靶器官發(fā)揮效用，是通過(guò)與雌激素受體相結(jié)合，模擬人體內(nèi)雌激素的效用，從而在激素依賴性條件下使用時(shí)發(fā)揮許多健康益處[3]。植物性雌激素廣泛來(lái)源于各種植物，現(xiàn)就祖國(guó)醫(yī)學(xué)在植物性雌激素防治PMOP的研究方面進(jìn)行綜述。

1 植物性雌激素中草藥資源

葛根素（PU）是從葛根中提取的具有生物活性的異黃酮-C-葡萄糖苷[4]，廣泛應(yīng)用于治療癌癥、子宮內(nèi)膜異位癥、骨壞死[5]。牛蒡子苷是牛蒡子提取物，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有化學(xué)性預(yù)防作用。體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞，經(jīng)牛蒡子苷干預(yù)后，促進(jìn)軟骨細(xì)胞穩(wěn)定增殖[6]。石榴籽提取物，含有豐富的植物性雌激素和抗氧化化合物，可以改善骨質(zhì)疏松癥特別是絕經(jīng)后婦女的癥狀[7]。大豆異黃酮可以預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[8]。金雀異黃素（GEN）作為一種植物性雌激素，廣泛存在于大豆中，又被稱為染料木素，在異黃酮類化合物中活性最強(qiáng)[9]。葫蘆巴，屬于豆科類，含有很多活性成分，其中最主要最有效的是甾體、黃酮和生物堿，可以在體外和體內(nèi)刺激成骨細(xì)胞。此前的研究發(fā)現(xiàn)，抗糖尿病和抗氧化是葫蘆巴種子提取物的主要作用。啤酒花（HOP） 是用于生產(chǎn)啤酒的四種主要成分之一。經(jīng)過(guò)多種研究證明，啤酒花中的成分，具有植物性雌激素的功能。8-異戊烯基柚皮（8-PN）是啤酒花中的植物性雌激素之一，其效能被發(fā)現(xiàn)為當(dāng)前研究的植物性雌激素中最有效的。山茶籽原先產(chǎn)于中國(guó)南方和東南部，其葉子通常用于泡茶，是世界上消費(fèi)最廣泛的飲料[10]，山茶籽內(nèi)含有植物性雌激素，具有雙向調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，山茶籽的成分中含有茶多酚和維生素E，在抗炎癥與抗衰老方面具有重大作用。

2 各種植物性雌激素載體防治PMOP的機(jī)制

2.1 葛根素

ZENG等[11]研究了葛根素對(duì)成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化的促進(jìn)作用，他們將不同濃度葛根素作用于小鼠成骨細(xì)胞MC3T3-E1細(xì)胞24、48和72小時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛根素處理的成骨細(xì)胞MC3T3-E1活力較對(duì)照組升高，細(xì)胞堿性磷酸酶高于對(duì)照組，茜素紅染色的礦化結(jié)節(jié)也明顯增多。該研究提示，葛根素能降低機(jī)體TRPM3/miR-204的表達(dá)。另外，葛根素被發(fā)現(xiàn)能在短時(shí)間內(nèi)升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，降低細(xì)胞外Ca2+濃度，但48小時(shí)后逆轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)可以更好地了解葛根素對(duì)體外骨形成的生物效應(yīng)，并提示葛根素在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥方面的潛在用途。申彥菊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素聯(lián)合阿侖磷酸鈉可以明顯增加骨密度，且療效比單用阿侖磷酸鈉更好。這是因?yàn)榘隽姿徕c可以通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性使骨密度增強(qiáng)，葛根素可以通過(guò)和雌激素受體產(chǎn)生結(jié)合，使E2的含量增加，改善骨代謝狀態(tài)并增加骨密度發(fā)揮治療作用。

2.2 牛蒡子苷

牛蒡子苷在中國(guó)、韓國(guó)和日本常作為抗流感藥物和保健補(bǔ)充劑[13]。而在預(yù)防PMOP上也有一定的研究。婦女在絕經(jīng)后，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡被打破，破骨細(xì)胞增殖活躍，在軟骨細(xì)胞去分化-再分化模型中，軟骨細(xì)胞肥大，通過(guò)去分化，變?yōu)檐浌羌?xì)胞，通過(guò)分化，變?yōu)槌晒羌?xì)胞，最后分化為骨細(xì)胞。這種模型被描述在出生后的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中。牛蒡子苷可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞中膠原蛋白和軟骨蛋白聚糖的表達(dá)，促進(jìn)體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞的增殖[14]。因此可以推測(cè)，牛蒡子苷可以通過(guò)軟骨細(xì)胞去分化-再分化為成骨細(xì)胞的模型來(lái)增加骨細(xì)胞的數(shù)量。

2.3 石榴籽油

石榴籽油提取物（SOE）富含植物性雌激素和抗氧化化合物。SOE能改善骨質(zhì)疏松大鼠骨密度和骨標(biāo)志物，有利于治療雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松癥。SOE是通過(guò)增強(qiáng)抗氧化和增加血清雌激素來(lái)防治骨質(zhì)疏松癥[15]。女性絕經(jīng)后，衰老細(xì)胞分泌衰老分子，進(jìn)而進(jìn)入骨微環(huán)境中，從而減弱成骨分化。促進(jìn)干細(xì)胞的脂肪分化[16]，這是骨質(zhì)疏松性骨丟失的主要原因之一。從石榴籽油中提取的脂肪酸復(fù)合物（SHAMstat3pg）對(duì)肥胖相關(guān)基因表達(dá)有良好的調(diào)節(jié)作用[17]，具有抗脂肪分化能力，從而抑制間充質(zhì)干細(xì)胞的成脂分化，減緩絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

2.4 大豆異黃酮

大豆異黃酮具有類似內(nèi)源性雌激素的結(jié)構(gòu)和功能，在豆類制品中廣泛存在[18]。經(jīng)大豆異黃酮干預(yù)治療后，PMOP患者的骨密度（BMD）、鈣/磷、維生素D和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性的相應(yīng)基線值均顯著升高，而黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）明顯降低。大豆異黃酮對(duì)緩解圍絕經(jīng)期婦女骨密度下降有效、安全。YANAKA等[19]在大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)大豆異黃酮飼養(yǎng)的大鼠，其血漿雌二醇（E2）水平較低時(shí)，攝入異黃酮可以抑制骨質(zhì)流失。這一發(fā)現(xiàn)可能揭示了大豆異黃酮在女性骨質(zhì)疏松癥中的新作用。

2.5 金雀異黃素

金雀異黃素可以減少絕經(jīng)前后潮熱，延緩骨質(zhì)疏松發(fā)生等多種有益的生物學(xué)效應(yīng)，具有臨床應(yīng)用的潛力[20]。在前列腺癌的治療性切除術(shù)后，骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折常發(fā)生。金雀異黃素對(duì)兩性大鼠骨質(zhì)疏松癥的模型具有骨保護(hù)作用[21]。金雀異黃素對(duì)卵巢具有保護(hù)作用，有利于大鼠卵巢卵泡發(fā)育。金雀異黃素可通過(guò)cAMP -PKA信號(hào)保護(hù)卵巢顆粒細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響，延緩卵巢的衰老，同時(shí)，當(dāng)血清鈣水平降低時(shí)，其能增加全身骨密度，有助于維持鈣穩(wěn)態(tài)。卵巢受到保護(hù)，微環(huán)境鈣的穩(wěn)定表明金雀異黃素在防治PMOP具有一定療效。

2.6 葫蘆巴種子提取物

實(shí)驗(yàn)[22]表明，膳食攝入葫蘆巴種子提取物（TFG）可以改善去卵巢大鼠的骨微結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)性能，提示TFG可能是預(yù)防絕經(jīng)后骨量減少的一種治療策略。TFG在治療絕經(jīng)前和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的婦女中可能是非常重要的，而且沒有太多的不良反應(yīng)。BEN HAMEID等[23]研究發(fā)現(xiàn)，TFG能降低血清E2水平，從而降低VEGF和VP，防止卵巢早衰，進(jìn)而降低婦女PMOP的發(fā)生。

2.7 啤酒花

啤酒花具有鎮(zhèn)靜、消化、消炎和其他作用而受到青睞。烯化后的黃酮類化合物是一類特殊的酒花生物活性化合物，其有益性質(zhì)已成為科學(xué)研究的熱點(diǎn)。啤酒花提取物具有雌性激素樣作用[24]。啤酒花中的孕烯基黃酮類化合物的雌激素潛能代表了一種新的治療方案，研究[25]發(fā)現(xiàn)啤酒花提取物能使去卵巢小鼠的骨微結(jié)構(gòu)得到明顯改善，BMD、BMC 明顯增加，TbN顯著升高，表明啤酒花提取物對(duì)雌激素缺失所引起的骨質(zhì)疏松癥具有防治作用。特別是，8-異戊烯基柚皮素（8-PN）被認(rèn)為是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最有效的植物性雌激素。臨床試驗(yàn)表明，標(biāo)準(zhǔn)化的啤酒花提取物分子8-PN具有緩解更年期癥狀的能力。細(xì)胞培養(yǎng)模型表明，8-PN可以通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和抑制破骨細(xì)胞的活性來(lái)預(yù)防骨質(zhì)疏松。

2.8 山茶籽

油菜籽油中油酸的含量為81%，與橄欖油（77%）接近，但低于海棠籽油（87%）。油茶籽油中油酸含量最低（58%），油茶籽油中亞油酸含量為4.17%。菜籽油在高溫下加熱時(shí)容易產(chǎn)生丙烯醛等有毒物質(zhì)。而在山茶籽油中可以避免這種情況，因?yàn)樯讲枳延椭械膩喡樗岷康停?.1%～0.2%）。山茶籽除具有抗氧化[26]、抗炎、美白等[27]功效外，還具有防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的功能，在Xx基因型分布的頻率上，非長(zhǎng)期食用山茶籽的組別明顯高于長(zhǎng)期食用山茶籽的組別。由此可見，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的易感基因之一可能是Pp基因型。而防治壯族婦女PMOP的敏感基因之一，可能是Xx基因型，它通過(guò)與山茶籽的交互作用來(lái)發(fā)揮效用[28]。

3 植物性雌激素防治PMOP的展望

植物牛蒡子苷、石榴籽油提取物、葛根素、大豆異黃酮、山茶籽油、金雀異黃素、葫蘆巴種子提取物、啤酒花的提取物都被證實(shí)含有的植物性雌激素對(duì)PMOP的預(yù)防及治療有很大的療效，而廣西少數(shù)民族地區(qū)，因其盛產(chǎn)山茶籽，因而在治療PMOP方面具有很大的應(yīng)用前景。推廣長(zhǎng)期食用山茶籽，可能是一個(gè)很好的食療防治方法。通過(guò)推廣植物雌激素食療，有可能減少PMOP患者的雌激素用量，減少副作用和并發(fā)癥，提高PMOP患者的生活質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

[1]莫頌軼，李海，陳建海，等.雌激素受體-β基因多態(tài)性對(duì)廣西壯族絕經(jīng)后婦女堿性磷酸酶和骨密度影響[J].解剖學(xué)雜志，2019，42（5）：487-491.

[2]LEE H，CHOUE R，LIM H.Effect of soy isoflavones supplement on climacteric symptoms，bone biomarkers，and quality of life in Korean postmenopausal women： a randomized clinical trial[J].Nutr Res Pract，2017，11（3）：223-231.

[3]KIM S M，LEE H S，JUNG J I，et al.Effect of isoflavone-enriched whole soy milk powder supplementation on bone metabolism in ovariectomized mice[J].Nutr Res Pract，2018，12（4）：275-282.

[4]WANG B，MA W，YANG H.Puerarin attenuates hypoxia-resulted damages in neural stem cells by up-regulating microRNA-214[J].Artif Cells Nanomed Biotechnol，2019，47（1）：2746-2753.

[5]ZHANG L.Pharmacokinetics and drug delivery systems for puerarin，a bioactive flavone from traditional Chinese medicine[J].Drug Deliv，2019，26（1）：860-869.

[6]陳世宣，馮偉，盧遠(yuǎn)堅(jiān)，等.牛蒡子苷元對(duì)體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原表達(dá)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2017，25（10）：6-10.

[7]馮曉慧，張立華，呂慧，等.石榴籽油研究進(jìn)展[J].棗莊學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，35（5）：83-88.

[8]郁樺，常萍，陳蓓旖，等.大豆異黃酮和牛初乳復(fù)合制劑對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的改善及抗氧化作用[J].食品工業(yè)科技，2019，40（15）：284-291.

[9]向麗萍，叢麗，張勇，等.金雀異黃素調(diào)控miR-21表達(dá)促進(jìn)LPS活化的RAW264.7細(xì)胞凋亡[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2019，54（2）：281-287.

[10]ZENG W，ENDO Y.Lipid Characteristics of Camellia Seed Oil[J].J Oleo Sci，2019，68（7）：649-658.

[11]ZENG X，F(xiàn)ENG Q，ZHAO F，et al.Puerarin inhibits TRPM3/miR-204 to promote MC3T3-E1 cells proliferation，differentiation and mineralization[J].Phytother Res，2018，32（6）：996-1003.

[12]申彥菊，沈亞非.葛根素聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的影響[J].北方藥學(xué)，2019，16（7）：93-94.

[13]GAO Q，YANG M，ZUO Z.Overview of the anti-inflammatory effects，pharmacokinetic properties and clinical efficacies of arctigenin and arctiin from Arctium lappa L[J].Acta Pharmacol Sin，2018，39（5）：787-801.

[14]陳世宣，劉益杰，胡笑燊，等.基于瞬時(shí)受體電位香草素亞家族4信號(hào)通路探討牛蒡子苷元對(duì)體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞增殖及Ⅱ型膠原蛋白和軟骨蛋白聚糖表達(dá)的影響[J].中醫(yī)正骨，2017，29（10）：13-19.

[15]SHABAN N Z，TALAAT I M，ELRASHIDY F H，et al.Therapeutic Role of Punica Granatum （Pomegranate） Seed Oil Extract on Bone Turn over and Resorption Induced in Ovariectomized Rats[J].J Nutr Health Aging，2017，21（10）：1299-1306.

[16]XU R，SHEN X，SI Y，et al.MicroRNA-31a-5p from aging BMSCs links bone formation and resorption in the aged bone marrow microenvironment[J].Aging Cell，2018，17（4）：e12794.

[17]TRICHUR KHABEER S，PRASHANT? A，Haravey Krishnan M.Dietary fatty acids from pomegranate seeds （Punica granatum） inhibit adipogenesis and impact the expression of the obesity-associated mRNA transcripts in human adipose-derived mesenchymal stem cells[J].J Food Biochem，2019，43（3）：e12739.

[18]陳益欽，管芳圓，申琪，等.大豆異黃酮對(duì)成年期大鼠卵巢卵泡發(fā)育的影響[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2019，36（9）：812-817.

[19]YANAKA K，HIGUCHI M，ISHIMI Y.Anti-Osteoporotic Effect of Soy Isoflavones Intake on Low Bone Mineral Density Caused by Voluntary Exercise and Food Restriction in Mature Female Rats[J].J Nutr Sci Vitaminol，2019，65（4）：335-342.

[20]TANG H，WANG S，LI X，et al.Prospects of and limitations to the clinical applications of genistein[J].Discov Med，2019，27（149）：177-188.

[21]FILIPOVI CB，OIC-? JURJEVI B，AJD ANOVI V，et al.The phytoestrogen genistein prevents trabecular bone loss and affects thyroid follicular cells in a male rat model of osteoporosis [J].J Anat，2018，233（2）：204-212.

[22]ANJANEYULU K，BHAT K，SRINIVASA S，et al.Beneficial Role of Hydro-alcoholic Seed Extract of Trigonella foenum graecum on Bone Structure and Strength in Menopause Induced Osteopenia[J].Ethiop J Health Sci，2018，28（6）：787-794.

[23]BEN HAMEID A S，AL-SINDI T S，ALLOW A K，et al.Substantial Effect of Fenugreek Seeds Aqueous Extract on Serum Estradiol Level in Ovarian Hyperstimulation Syndrome Rat Model[J].Oman Med J，2019，34（3）：238-243.

[24]林柳悅，夏天爽，蔣益萍，等.啤酒花活性成分黃腐酚抗骨質(zhì)疏松作用研究[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2018，36（3）：219-223.

[25]李雪，李爽，武盈吉，等.啤酒花的研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，40（2）：143-145.

[26]ZHU W，WANG C，YE F，et al.Chemical Constituents of the Seed Cake of Camellia oleifera and Their Antioxidant and Antimelanogenic Activities[J].Chem Biodivers，2018，15（7）：e1800137.

[27]姚小華，朱亞新.山茶籽油的功效及應(yīng)用[J].香料香精化妝品，2018（5）：74-78.

[28]李海，楊潔，陳建海，等.山茶籽油對(duì)不同雌激素受體-α基因型壯族絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2017，32（8）：1707-1710.

（收稿日期：2019-10-09 修回日期：2019-11-26）

（編輯：梁明佩）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81760592）;廣西科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（桂科攻1598012-46）;廣西自然科學(xué)基金（2013GXNSFAA019241，2010GXNSFA013268）

作者簡(jiǎn)介：顧建忠，男，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：植物性雌激素與老年病的關(guān)系。E-mail：2031067759@qq.com

通信作者：李海。E-mail：lihaiying702@163.com

[本文引用格式]顧建忠，李海.植物性雌激素防治絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（3）：229-232.