從三大診療方案的進展與爭議看COVID-19診治的復雜性

施毅

在全國人民齊心協(xié)力的抗擊之下，2019冠狀病毒病(COVID-19)的疫情終于走向緩解，連疫情最為嚴重的武漢也迎來了黎明前的曙光。全力以赴與這一新發(fā)呼吸道傳染病奮力搏斗、力挽狂瀾的醫(yī)學界不斷總結(jié)救治經(jīng)驗，在2個月的時間內(nèi)，國家衛(wèi)健委公布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》更新到了試行第七版[1-6](國家版，3月3日)，接著軍隊援鄂醫(yī)療隊制定了《軍隊支援湖北醫(yī)療隊新型冠狀病毒感染疾病診療方案(試行第一版)》[7](軍隊版，2月26日)，上海市專家組制定了《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識》[8](上海版，3月1日)，以及部分省市甚至醫(yī)院都制定了相應的診治方案[9]。短期內(nèi)這么多頂級醫(yī)療管理和學術(shù)機構(gòu)，這么高頻度地制定和更新診療方案實為罕見，既反映了整體診治水平在不斷提高，也顯示了COVID-19診斷與治療的復雜性。毫無疑問，國家版方案代表國家隊，基本概念、診斷標準、治療規(guī)范國家版方案一定是標桿，但非國家版方案和共識可以更加機動靈活，突出地方特色，又可互為補充。

一、基本概念

國家版方案從病原學的認定、特征、流行病學的變化、傳播特性，到一般的臨床表現(xiàn)、常規(guī)實驗性檢查特點、病理改變、病原學檢測等，隨著對疾病認識的提高而不斷完善。唯一爭議較大的是疾病的名稱，由于此次疫情起源于我國，開始由我國來命名最自然不過，合情合理。但隨著對疾病本質(zhì)的認識不斷深入，需要不斷修正。

(一)疾病的命名 從疾病命名的變化就顯示了這一新發(fā)呼吸道傳染病的復雜性。2019年12月，湖北省武漢市華南海鮮市場發(fā)現(xiàn)了群發(fā)的“不明原因肺炎”；很快，宏基因二代測序(mNGS)顯示了病原學是一種不曾認識的冠狀病毒，WHO命名的常用名為2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)[10],國際病毒分類委員會命名的分類名為SAES冠狀病毒2(SARS-CoV-2)。國家衛(wèi)健委初期將疾病命名為“新型冠狀病毒感染的肺炎”[1]。隨之發(fā)現(xiàn)部分確診的輕型患者影像學并沒有肺炎改變，因此，鐘南山研究團隊發(fā)表的文章稱為“2019新型冠狀病毒急性呼吸疾病”(2019-nCoV ARD)；同樣，劉又寧教授在《中華結(jié)核和呼吸雜志》的主編隨筆中，也建議改稱為“新型冠狀病毒感染疾病”[11,12]。國家衛(wèi)健委2月7日專門下文，將該病重新命名為“新型冠狀病毒肺炎”，英文縮寫NCP。但幾天后(2月11日)，WHO給疾病定名為“2019冠狀病毒病(COVID-19)”，由于很多輕癥患者沒有肺炎，“病”的概念更為全面和恰當。2月26日，軍隊版方案正式稱為“新型冠狀病毒感染疾病”[7]。3月1日上海版共識將病名定為2019冠狀病毒病，與WHO一致。國家衛(wèi)健委隨之也將病名的英文名修訂為COVID-19，但直至試行第七版中文名仍保留為“新型冠狀病毒肺炎”。筆者始終建議疾病的大名稱應與WHO一致，稱為“2019冠狀病毒病”[12]，但可以增加不同的亞型，其中最常見的疾病類型“2019冠狀病毒肺炎”，還有“2019冠狀病毒上呼吸道感染”，或許還有“2019冠狀病毒心肌炎”？當然，究竟哪個病名最合適，終得由國家確認。

(二)流行病學特點 流行病學史的變化更加清晰地反映了對新疾病的認識過程(見圖1)。

流行病學最大的變化在于對傳播途徑的認識不斷提高。呼吸道飛沫和密切接觸傳播已是公認的主要傳播途徑；氣溶膠傳播也有可能，雖然有一定的限制性：“在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能”。中國吉林大學第一醫(yī)院華樹成教授團隊已經(jīng)在ICU病房的空氣中檢測到了新冠病毒；同時，美國NIH研究也發(fā)現(xiàn)nCoV-19與SARS-CoV同樣穩(wěn)定，在氣溶膠里至少能夠存活3 h，支持其與SARS有類似的傳播方式，包括氣溶膠和接觸傳播。此外，由于越來越多的患者存在呼吸道標本核酸檢測轉(zhuǎn)陰后糞便檢測卻持續(xù)陽性的現(xiàn)象，WHO在中國檢查后也認為存在糞-口傳播的風險，所以上海版共識保留了對這一現(xiàn)象的描述：“部分患者在呼吸道標本病原核酸檢測陰性后，其糞便病原核酸檢測仍可陽性”[8]，而國家版方案直接提出了警示：“由于在糞便及尿中可分離到新型冠狀病毒，應注意糞便及尿?qū)Νh(huán)境污染造成氣溶膠或接觸傳播”[6]，值得密切關(guān)注。

(三)病理改變 這是國家版方案的標桿體現(xiàn)。病理改變的發(fā)布對理解疾病的發(fā)生、發(fā)展具有非常重要的價值，主要特點是2019新型冠狀病毒主要攻擊肺部和免疫系統(tǒng)，死亡患者的肺組織結(jié)構(gòu)完全破壞，形成類似肝臟的改變(這也可以解釋為何在危重型無論機械通氣還是ECMO都不能改善低氧血癥而挽救患者)[6]，同時免疫系統(tǒng)嚴重受損，脾臟和淋巴結(jié)明顯縮小，幾乎見不到淋巴細胞，以致病變組織多處可見病毒顆粒和包涵體。但病變絕不局限于肺組織，心、腦、肝、腎等眾多組織都被累及，這與臨床觀察結(jié)果也是一致的，反過來也支持將2019新型冠狀病毒感染稱為“病”更為恰當。至于病理改變將會如何影響診治策略的調(diào)整，尚需時日。

(四)臨床表現(xiàn) 各版之間沒有什么大的差異，互為完善。從開始只有肺炎，逐漸認識到?jīng)]有肺炎的輕癥患者，甚至無癥狀病毒攜帶者。最新國家版方案增加了兒童和孕婦的臨床表現(xiàn)特點，完善了對特殊人群臨床表現(xiàn)的認識，如部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型，而孕產(chǎn)婦臨床過程與同齡患者相近，從而有利于正確的診治。軍隊版方案側(cè)重突出一些現(xiàn)象，如男性病死率高于女性；而上海版共識給出了一些平均數(shù)據(jù)，如潛伏期平均為4.6 d，進展至重癥的時間約為8.5 d；三版都認可老年人、有慢性基礎(chǔ)疾病者和極度肥胖者易發(fā)展為重癥。

圖1 國家版方案第一版至第七版中流行病學史定義的變化

(五)實驗室檢查 存在一定的差異，三大版方案都認可外周血淋巴細胞減少是一大特點，軍隊版方案建議還應關(guān)注中性粒細胞/淋巴細胞比值，對判斷病情嚴重程度有一定幫助，不強調(diào)炎癥因子的檢測；而上海版共識則認為“CD4+T淋巴細胞進行性減少”同樣是非常重要的指標。軍隊版方案提醒臨床，肝酶、LDH指標等升高不僅可以是疾病所致，也可能是應用的藥物所致，需要仔細甄別。軍隊版方案和上海版共識同時增加了危重患者CT影像學表現(xiàn)的描述，以期引起臨床的重視。

實驗室檢查中，對病原學檢查的認識也在不斷提高。從最初只是要求在呼吸道標本中檢測病毒核酸，逐漸認識到不同標本對檢測的陽性率影響極大：普通型患者應盡量采集痰標本，哪怕是“口水痰”的陽性率都會高于鼻咽拭子；而重型和危重型患者應盡量采集下呼吸道分泌物(最好是肺泡灌洗液，BALF)。陽性率的大小依次為：BALF > 痰 > 鼻咽拭子 > 咽拭子。檢測標本的種類也從呼吸道標本(咽拭子、鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物)擴展到血液、糞便；臨床實際操作中進一步擴展至肛拭子和尿標本。核酸檢測方法也明確為RT-PCR和mNGS。國家版方案最大的改變是將病原學及血清學檢查單列，增加了血清學檢查：新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發(fā)病3～5 d后開始出現(xiàn)陽性，IgG抗體滴度恢復期較急性期有4倍及以上升高。血清學檢測的臨床應用，無疑對提高新冠病毒感染的確診率有極大的幫助，但血清學檢測的結(jié)果使陽性的判定變得更為復雜，需要認真體會(見圖2)[13]。此外，新的血清學檢測試劑盒陽性率究竟有多高，可靠性如何？有無假陰性或假陽性的問題(已知存在導致假陽性或假陰性的影響因素)？人體感染后抗體產(chǎn)生需要一定的時間，這個時間窗究竟有多長？何時采集標本更為恰當？都還需要臨床進一步驗證。武漢大學人民醫(yī)院初步應用血清特異性抗體檢測診斷新型冠狀病毒肺炎，IgM和IgG的臨床敏感度分別為70.24%和96.10%，臨床特異度分別為96.20%和92.41%，顯示了良好的應用前景。

二、診斷

診斷標準的確立也以國家版方案為標桿，其他方案作了一些小的補充和完善，但診斷標準的變化過程，仍反映了對疾病認識和疫情控制的不斷改善，以及湖北武漢的特殊疫情帶來的特殊方案。

(一)診斷標準 國家版方案在診斷標準上體現(xiàn)了充分的權(quán)威性，故三大版方案基本類似，有一些小的差異。由于武漢是此次疫情的起源地，患者數(shù)量巨大，導致初期醫(yī)療資源的明顯不足，病原學無法檢測也來不及檢測和診斷，更來不及收住院并及時進行救治，形成了與其他省份巨大的差別。反映在診治方案的調(diào)整上，最大的改變是在國家版方案第五版中增加了專門應用于湖北的診斷標準——臨床診斷病例，直至將所有可能的病例收治入院，才在第六版改回到原有的診斷標準，這也是此次疫情復雜，國家應對時出現(xiàn)的前所未有的緊急對策。

對國家版方案中疑似病例臨床表現(xiàn)第二點“具有上述新型冠狀病毒肺炎影像學特征”的表達有不同認識。軍隊版沒有加上“新型冠狀病毒”肺炎影像學特征，而是肺炎影像學特征，我個人認為更為符合臨床實際。新型冠狀病毒肺炎胸部CT雖然有一定的特征，但單憑影像改變就可以識別出是新型冠狀病毒肺炎而不是其他病毒性肺炎是不切實際的。CT檢查能讓我們早期發(fā)現(xiàn)相對特異的病毒性肺炎改變就達到目的了，僅僅靠影像學是難以區(qū)分哪一種病毒感染的。

確診標準是診斷標準中最重要的改變，國家版方案第七版和軍隊版方案都增加了第三點：血淸新冠病毒特異性抗體檢測陽性，既反映了檢測技術(shù)的進步和完善，也反映了疾病的復雜，僅靠病毒核酸檢測的不足。《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[14]明確推薦病毒學檢測方法共有四種，包括病毒分離培養(yǎng)、血清特異性抗體檢測、病毒抗原檢測和核酸檢測。近期新的診斷方法問世，即采用膠體金免疫層析法、化學發(fā)光免疫層析法或ELISA法檢測患者血清新冠病毒特異性抗體(IgG和IgM)，既可以彌補核酸檢測的不足(具有非常大的補充作用)，提高新型冠狀病毒肺炎的確診率，強化出院標準的把控和跟蹤，又可以避免采集鼻咽拭子標本所冒被感染的風險，采集血液標本簡便而安全。同時，對于評估患者的免疫力狀態(tài)以及選擇部分高效價的個體作為抗體治療的血漿捐獻者具有重大意義。國家版方案確診的定義為：疑似病例，同時具備以下病原學或血清學證據(jù)之一者：①實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性；②病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源。③血清學新型冠狀病毒特異性IgM和IgG陽性。血清學新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復期較急性期4倍及以上升高[6]。軍隊版方案的定義為：血淸特異性IgM抗體檢測陽性[7]。希望這一確診的檢測技術(shù)能夠盡快推廣至臨床使用，為更多的患者服務。

圖2 核酸與抗體聯(lián)合檢查的診斷意義

(二)臨床分型 成人病情的嚴重度分型沒有太大變化，三大版方案基本一致，略有爭議的地方是重型的診斷標準，某些標準的取消，重新加上，再修訂，也反映了疾病的復雜和認識的完善。國家版方案第四、第五版將第三版方案的重型標準“肺部影像學顯示多葉病變或48 h內(nèi)病灶進展>50%”刪除了，是否合理？臨床醫(yī)生一直有異議。按照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷與治療指南(2016年版)》[14]，其中重癥社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的診斷標準次要條件中就包括影像學變化這一點的，也是臨床公認的重癥特點之一，尤其是病毒性肺炎。第六、七版方案重新增加這一條作為重癥管理，既符合病毒性肺炎的臨床實際表現(xiàn)，也符合國內(nèi)外CAP的診斷標準。只是第七版方案還有一點“不堅定”，只是將“肺部影像學顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展>50%者按重型管理”，而不是診斷標準之一。軍隊版方案明確將這一點列為第4點診斷標準，更符合呼吸病診療的臨床實際。國家版方案還新增加了兒童重癥的診斷標準，為兒科患者的重癥診斷提供了清晰的標準。個人覺得，除此之外，將高齡(60歲以上)、有嚴重慢性基礎(chǔ)疾病、免疫抑制人群作為重癥管理也是非常合理的。

對于臨床分型，重癥學會還是有一點不同意見，在3月1日公布的《重癥新型冠狀病毒肺炎管理專家推薦意見》[15]中，建議可統(tǒng)一將“重型”、“危重型”歸類為“重癥型”。理由是由于重癥患者的病情進展通常較為迅速，原有分型標準中的“重型”和“危重型”對指導臨床治療的意義有限：①并沒有一個明顯的“時間窗”，導致采取重癥治療措施的時間概念模糊；②《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》“重型”和“危重型”定義，并無統(tǒng)一認知，對治療措施選擇亦無益處。而統(tǒng)一稱為“重癥型”分類后，有利于醫(yī)護人員提高對這類人群的警惕性，在重癥進展早期，集中優(yōu)勢力量與資源進行救治。這一點值得國家版再次修訂時參考。

(三)重型、危重型臨床預警指標 國家版方案第七版增加了重型、危重型臨床預警指標[6]。成人：①外周血淋巴細胞進行性下降；②外周血炎癥因子如IL-6、C反應蛋白進行性上升；③乳酸進行性升高；④肺內(nèi)病變在短期內(nèi)迅速進展。兒童：①呼吸頻率增快；②精神反應差、嗜睡；③乳酸進行性升高；④影像學顯示雙側(cè)或多肺葉浸潤、胸腔積液或短期內(nèi)病變快速進展；⑤ 3月齡以下的嬰兒或有基礎(chǔ)疾病(先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、異常血紅蛋白、重度營養(yǎng)不良等)，有免疫缺陷或低下(長期使用免疫抑制劑)。上海版共識[8]也提出應加強普通型患者重癥化的早期預警，老年(年齡>65歲)，伴有基礎(chǔ)疾病，CD4+T淋巴細胞數(shù)<250 μL，血IL-6水平明顯上升，2～3 d肺部影像學檢查發(fā)現(xiàn)病灶明顯進展>50%，乳酸脫氫酶(LDH)>2倍正常值上限，血乳酸≥3 mmol/L，代謝性堿中毒等均是重癥化的早期預警指標。危重癥預警指標是臨床最歡迎也最實用的指標。文獻報道[16-18]，新型冠狀病毒肺炎約80%是輕、中癥患者，但臨床實踐中卻發(fā)現(xiàn)有些患者在病程7～10 d時會突然加重，迅速進展為重型或危重型，增加病死率。這是與SARS、感染人高致病性禽流感和新型H1N1甲流完全不同的地方。雖然目前原因尚不清楚(推測可能與“細胞因子風暴”有關(guān)，或與病毒感染導致的心肌損傷如心肌炎有關(guān))，但如果有預警指標，就可以及時發(fā)現(xiàn)這些患者，重點關(guān)注，及時處理，從而降低病死率。當然，這些指標是否能真正起到預警作用，尚有待于臨床實踐的檢驗。

(四)鑒別診斷 既往版本中，鑒別診斷僅提及要與冬季常見的其他呼吸道感染性疾病相鑒別，新版國家方案和軍隊版方案的修訂完全一致，重點在于區(qū)分為不同層次的鑒別診斷，輕型患者應與其他病毒引起的上呼吸道感染相鑒別(提示輕型就是上呼吸道感染，實際上支持了稱為“冠狀病毒病”更為恰當)；肺炎患者主要與其他呼吸道常見病毒性肺炎及肺炎支原體感染鑒別；還要與非感染性疾病，如血管炎、皮肌炎和機化性肺炎等鑒別。這就理清了鑒別診斷的思路，不是在大疫情狀態(tài)下所有的肺炎都是新型冠狀病毒肺炎，平時冬季常見的呼吸道感染性肺炎都不見了，特別是在湖北以外的省份。

上海版共識則強調(diào)了臨床監(jiān)測：一般患者每天動態(tài)監(jiān)測患者的生命體征、出入液量、胃腸道功能和精神狀態(tài)；指末血氧飽和度。重癥及危重癥患者，及時進行血氣分析；血常規(guī)、電解質(zhì)、CRP、PCT、LDH、凝血功能指標、血乳酸等，每2 天至少檢測1次；肝功能、腎功能、ESR、IL-6、IL-8、淋巴細胞亞群，每3 天至少檢測1次；胸部影像學檢查，每2 天檢查1次。對于ARDS患者，常規(guī)行床旁心臟和肺的超聲檢查。

(五)疑似病例排除標準 疑似病例排除標準也經(jīng)歷了取消、修正后恢復的過程。國家版方案第七版又重新恢復了有所改進的疑似病例排除標準：疑似病例連續(xù)兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)且發(fā)病7 d后新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性可排除疑似病例診斷。第六版刪除疑似病例排除標準后，多數(shù)臨床醫(yī)生感到非常困惑，那如何排除疑似病例呢？只能從多次重復核酸檢測和綜合鑒別診斷著手。隨著新的檢測技術(shù)病毒血清學特異性抗體的臨床應用，新版加上發(fā)病7 d后血清特異性抗體檢測結(jié)果陰性，可以大大提高排除標準的準確性，特別是那些臨床疑似病例診斷含糊(尤其是流行病學史不清者)而核酸檢測反復陰性的患者。但隨之又帶來了新的問題：一是抗體產(chǎn)生有一定的時間窗，可能需要1～2周后才能產(chǎn)生，如果正好7 d，有可能抗體還沒有產(chǎn)生，在這個節(jié)點上排除診斷還需要謹慎，建議距發(fā)病時間盡量再長一點進行血清抗體檢測可能更為保險。二是在全民擔憂的大疫情下給發(fā)熱門診中發(fā)熱待查的患者排除新冠病毒感染帶來巨大壓力，本來可能性不大的普通患者做兩次核酸陰性就可以放行了，現(xiàn)在增加抗體檢測，意味著至少得等到發(fā)病7 d做完抗體檢測才能排除，如何做到？三是有多少醫(yī)院能夠及時開展這項檢測，不能等到疫情結(jié)束了還只能依靠核酸檢測就失去了其臨床意義，希望抗體檢測能夠盡快普及而發(fā)揮作用。

三、治療

治療是爭議最多的部分，也是最反映新疫情病情復雜的地方，來自不同專業(yè)不同地區(qū)的醫(yī)生，其診治患者、專業(yè)水平、疾病認知、自身經(jīng)驗等的差異，一定會導致治療手段應用的不同，各有道理而難以完全統(tǒng)一。但隨著對疾病理解的提高，在不斷趨于統(tǒng)一和完善[19-20]。

(一)一般治療 氧療對于嚴重呼吸系統(tǒng)疾病是最基本的治療，特別是以嚴重缺氧為主要表現(xiàn)的重癥型患者。國家版方案第七版在氧療中新增加了“有條件可采用氫氧混合吸入氣(H2/O2：66.6%/33.3%)治療”。吸入高濃度氧是重型患者的重要氧療措施，但高濃度氧可通過提高自由基水平對肺組織造成傷害，這就限制了高濃度氧的臨床應用。而加入氫氣呼吸可以在降低氣道阻力的同時產(chǎn)生良好的抗自由基抗氧化作用，減少氧化應激。因此，聯(lián)合氫氣和氧氣吸入可以產(chǎn)生優(yōu)勢互補的效應。目前在廣州已有應用，但國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院通常不具備氫氧混合吸入氣的條件，還有安全性的擔憂，能否普遍應用于臨床，還真有點“遠水解不了近渴”之感。

上海版共識推薦使用肝素抗凝和大劑量維生素C治療。低分子肝素1～2支/d，持續(xù)至患者D-二聚體水平恢復正常。一旦纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)≥10 μg/mL和(或)D-二聚體≥5 μg/mL，則改用普通肝素抗凝。維生素C每天50～100 mg/kg，靜脈滴注，持續(xù)使用時間以氧合指數(shù)顯著改善為目標。如出現(xiàn)肺部病灶進展，推薦應用大劑量廣譜蛋白酶抑制劑60～100萬單位/d，持續(xù)至肺部影像學檢查改善。這些治療方法對新型冠狀病毒肺炎的療效尚有待于臨床證實。

(二)抗病毒治療 存在較大的爭議[6-9]。由于對一種新的病毒沒有已知的治療藥物，故治療的基礎(chǔ)主要基于提高患者的免疫力，經(jīng)對癥支持治療使患者渡過器官功能障礙的難關(guān)，最終戰(zhàn)勝病毒；其次是參考其他病毒感染的治療，如SARS、MERS、流感或禽流感、埃博拉病毒等感染，經(jīng)驗性試用于新冠病毒感染的患者。國家版方案第七版進一步細化了抗病毒治療的方案，特別對不良反應的應對。具體表現(xiàn)在：①沒有增加新的抗病毒藥物，仍然是霧化吸入的干擾素(α或κ)和口服的四個藥物(洛匹那韋/利托那韋，利巴韋林，氯喹，阿比多爾)，但特別關(guān)注和細化了氯喹的給藥方法；②強調(diào)注意抗病毒藥物的不良反應、禁忌證、與其他藥物的相互作用；③首次對孕產(chǎn)婦給出了用藥的原則。目前的臨床實際情況是，由于仍然沒有經(jīng)過嚴格RCT研究證實療效的抗病毒藥物，所以多種“抗病毒藥物”都在臨床試用，不同醫(yī)院的治療反應不一(從認為非常有效到完全無效都有)，各種診療方案和專家共識推薦也不一致。比如軍隊版方案較國家版方案刪除了利巴韋林，增加了法匹拉韋，且不推薦2種口服抗病毒藥物聯(lián)合治療。上海版共識既不推薦利巴韋林，也不推薦洛匹那韋/利托那韋。而國家版重型危重型方案試行第二版只推薦洛匹那韋/利托那韋一種藥物。這種頂級診療方案間的明顯差異進一步說明治療的復雜與困難，也提示目前臨床上對方案推薦的抗病毒藥物反應是不一致的。目前相對一致的認識是，反對多種抗病毒藥物聯(lián)合治療(通常不超過兩種)，療程一般為10 d，最多不超過2周。因此，還是那句話，由于只有少數(shù)抗病毒藥得到了初步的臨床驗證，依然需要提示廣大醫(yī)生，即使診療方案所推薦的藥物仍需謹慎使用，注意觀察不良反應，防止濫用聯(lián)合治療，仔細斟酌與平衡療效與安全性之間的關(guān)系?？共《舅幬镏委煼桨高h遠沒有達到完善的地步，還有艱難的道路要走。抗病毒治療的另外一個問題是，對于那些核酸檢測持續(xù)陽性的患者是否需要延長治療時間？流感的治療已經(jīng)證實重癥患者存在持續(xù)排毒的現(xiàn)象，對這些患者可以適當延長抗病毒治療時間。新型冠狀病毒感染在治療理論上應該是同樣的，期待下一版方案能夠解決這個問題。近期曹彬教授介紹了洛匹那韋/利托那韋大樣本隨機對照研究的初步臨床結(jié)果，提示有較好的療效；瑞德西韋也看到了曙光，希望這些研究成果能夠給臨床帶來療效確切的抗病毒藥物。

(三)抗菌藥物治療 應用原則一直沒有大的變化，國家版方案和軍隊版方案都是原則性強調(diào)：避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物[6-8]。避免不合理應用抗菌藥物特別是廣譜抗菌藥物一直是病毒性感染臨床的關(guān)注重點。上海版共識對抗菌治療做了細化：輕型和普通型原則上不使用抗菌藥物。重癥和危重癥患者特別是氣道開放患者往往易合并細菌和真菌感染，在留取臨床標本進行病原微生物監(jiān)測后，應盡快給予經(jīng)驗性抗感染治療，覆蓋最常見的腸桿菌科細菌、葡萄球菌和腸球菌。住院后發(fā)生感染者可選用β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物、碳青霉烯類藥物治療。如考慮合并腸球菌和葡萄球菌或MRSA感染，可加用糖肽類藥物(萬古霉素)、達托霉素(血流感染)或利奈唑胺(肺部感染)。再根據(jù)藥物敏感試驗調(diào)整抗菌藥物的使用。

是否需要抗真菌治療，應視病情而定?？梢詤⒄樟鞲胁《靖腥?，近年來的研究顯示，在流感后期(大概1周以后)，有相當一部分患者(大約15%～20%)繼發(fā)真菌感染，以曲霉感染為主。新型冠狀病毒感染后期也會遇到類似情況，尤其是重型患者，當繼發(fā)細菌感染經(jīng)規(guī)范抗細菌治療效果不好，且存在真菌感染的跡象(如影像學改變，G試驗，GM試驗)時，可以經(jīng)驗性覆蓋真菌感染，通常應用伏立康唑覆蓋曲霉，必要時可用棘白菌素類覆蓋念珠菌。但不建議一開始即“廣覆蓋”真菌。

(四)糖皮質(zhì)激素治療 激素的應用是爭議最大的治療之一[21-23]，至今意見明顯相佐，說明對此疾病的認識還遠遠不夠。國家版方案從第三版之前沒有提及激素應用，到第四版應用于有限定條件的重型患者，直至第五版改變?yōu)樘崾緫么髣┝考に貢泳彶《镜那宄?。目前建議的應用指征是：對氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速，機體炎癥反應過度激活狀態(tài)的患者，酌情短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍每日1～2 mg/kg[6]。近期國內(nèi)不同專業(yè)的專家分別制定了激素的應用建議，可供大家參考。首先是國家衛(wèi)健委新發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[9]，對激素的推薦為：目前沒有循證醫(yī)學證據(jù)，支持應用激素改善重型新型冠狀病毒肺炎預后，不推薦常規(guī)使用激素。對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態(tài)的患者，可考慮使用甲強龍40 mg，每 12 h一次，共5 d方案予以短期治療，使用前應分析患者有無激素使用禁忌證。其次是《中華結(jié)核和呼吸雜志》刊登的《新型冠狀病毒肺炎糖皮質(zhì)激素使用的建議》[22]，推薦用法為：慎用，給出了4個適應證(成人；確診新型冠狀病毒肺炎者；病程10 d以內(nèi)且影像學快速進展；呼吸衰竭)，以及7個慎用情況，推薦劑量為40～80 mg/d×6 d。然后是《重癥新型冠狀病毒感染肺炎診療與管理共識》，由武漢同濟醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北大一院、北大三院、北京人民醫(yī)院、北京醫(yī)院等專家制定，推薦用法為：普通型：40 mg/d×5 d；重型：40～80 mg/d×7～10 d；危重型80～160 mg/d×7～10 d。第四是《軍隊支援湖北醫(yī)療隊新型冠狀病毒感染疾病診療方案(試行第一版)》[7]，不建議激素應用于輕型及普通型，當患者出現(xiàn)氧合指標進行性惡化，伴或不伴影像學迅速進展時，可以考慮應用最高日劑量不超過相當于甲潑尼龍160 mg，療程不超過7 d，反對大劑量激素沖擊療法。最后是《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識》[8]，同樣建議輕型和普通型原則上不用激素，只有當患者病情進展速度明顯加快，面臨插管風險時可加用低劑量激素，劑量控制在20～40 mg/d，重癥患者控制在40～80 mg/d，療程一般為3～6 d。

即使有了上述多種診療方案的推薦，激素僅限用于重癥合并機體炎癥反應過度激活狀態(tài)者，但臨床實際中依然爭議極大，有專家認為重型患者使用激素是導致后期死亡的重要原因，即使在普通型患者使用是獲益還是有害仍不能確定。也有專家認為激素可以明顯減少發(fā)展為重癥的比例，上海版共識在論及普通型時，建議若病情出現(xiàn)顯著進展并有轉(zhuǎn)為重型風險時，可酌情謹慎使用低劑量短程激素等綜合措施以阻止疾病進展為重型。此外，類似SARS，部分患者會遺留肺纖維化(繼發(fā)性機化性肺炎，SOP)，而早期(通常在疾病的1周左右)應用激素有可能防止SOP的發(fā)生。但此時應用激素需要仔細思考：是否真的存在肺間質(zhì)病變(聽診有爆裂音，胸部CT有纖維細網(wǎng)格征象)，當時體內(nèi)病毒的載量如何，機體的免疫狀態(tài)，器官功能(如糖尿病)等，權(quán)衡利弊再決定是否使用。

目前相對趨于統(tǒng)一的意見是：輕型和普通型患者原則上不用糖皮質(zhì)激素，反對大劑量沖擊療法；重型患者出現(xiàn)氧合進行性惡化、影像學病灶進展迅速、炎癥反應過度激活時可酌情短療程使用中等劑量激素；相對有爭議的意見是：普通型肺炎明顯進展，氧合明顯下降，面臨插管，為防止發(fā)展為重癥而短程使用激素；在疾病早期出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化改變征象的患者，為防止發(fā)生間質(zhì)纖維化(SOP)而謹慎使用激素?？偠灾に貞玫脑瓌t應該是個體化治療，即在恰當?shù)臅r機，給予合適的患者應用適當?shù)膭┝?中等劑量)和較短的療程，并關(guān)注激素的不良反應[23]。

(五)重癥治療 重癥治療技術(shù)的應用，從國家版方案最初簡單的呼吸和循環(huán)支持，到第七版完善和細化了重癥救治目前擁有的所有技術(shù)，反映了對這一復雜疾病的認知過程，即重型、危重型患者需要應用當今醫(yī)學所有的重癥救治技術(shù)手段，且依然有較高的病死率。第七版方案[6]推薦的技術(shù)包括有創(chuàng)機械通氣治療技術(shù)的應用細節(jié)，如在保證氣道平臺壓≤30 cmH2O時可適當采用高PEEP。明確了體外膜肺氧合(ECMO)的具體應用相關(guān)指征：①在FiO2>90%時，氧合指數(shù)<80 mmHg，持續(xù)3～4 h以上；②氣道平臺壓≥35 cmH2O。單純呼吸衰竭患者首選VV-ECMO模式；若需要循環(huán)支持，則選用VA-ECMO模式。在基礎(chǔ)疾病得以控制，心肺功能有恢復跡象時，可開始撤機試驗。循環(huán)支持：必要時進行無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測，如超聲多普勒法、超聲心動圖、有創(chuàng)血壓或持續(xù)心排量(PiCCO)監(jiān)測。密切觀察患者是否存在膿毒癥休克、消化道出血或心功能衰竭等情況。連續(xù)性腎替代治療(CRRT)的指征：①高鉀血癥；②酸中毒；③肺水腫或水負荷過重；④多器官功能不全時的液體管理。康復者血漿治療適用于病情進展較快、重型和危重型患者。用法用量改為參考《新型冠狀病毒肺炎康復者恢復期血漿臨床治療方案(試行第二版)》。血液凈化治療：包括血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過等，可用于重型、危重型患者細胞因子風暴早中期的救治。免疫治療：對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療。丙種球蛋白：兒童重型、危重型病例可酌情應用。孕婦：重型或危重型患者應終止妊娠，首選剖腹產(chǎn)。這些并非新型冠狀病毒肺炎治療特異的危重癥的救治技術(shù)、治療藥物、生物制品分別給出了具體的實施指征，可供臨床治療選擇。

軍隊版方案與國家版方案第六版類似，沒有新的更新。上海版共識[8]有自己的特色，如循環(huán)功能維持中血管活性藥物的應用，推薦去甲腎上腺素、多巴胺；減輕肺間質(zhì)炎癥：使用大劑量廣譜蛋白酶抑制劑；"細胞因子風暴"的防治推薦使用大劑量維生素C和普通肝素抗凝。維生素C每天100～200 mg/kg靜注。大劑量廣譜蛋白酶抑制劑160萬單位，每8 h 一次。氧合指數(shù)<200 mmHg的重癥患者采用冬眠療法。ECMO的實施：滿足以下條件之一者：① PaO2/FiO2< 50 mmHg超過1 h；② PaO2/FiO2<80 mmHg超過2 h；③動脈血pH值<7.25并伴有PaCO2>60 mmHg超過6 h。ECMO模式首選靜脈-靜脈ECMO等。這些治療方法和應用指征，可以與國家版方案互為補充，趨于完善。

重癥救治技術(shù)中，爭議較大的是ECMO的應用，現(xiàn)有的資料證實其療效并不盡如人意，有專家認為目前應用的ECMO多數(shù)并沒有必要，也有專家認為現(xiàn)有實施的ECMO時機過晚，應該關(guān)口前移。三大診療方案詳細給出了治療指征，有利于指導臨床準確的應用，對防止救治不足或救治過度有積極作用。

(六)中醫(yī)治療 國家版方案和軍隊版方案基本類似，均詳細給出了辯證論治的診療方案。上海版共識則強調(diào)了中西醫(yī)結(jié)合救治方案。具體見方案，此處不再詳細介紹。

四、出院標準和出院后注意事項

(一)出院標準 國家版方案的出院標準從第六版開始發(fā)生了明顯的變化，同樣反映出這次疾病的復雜性，即越來越多的患者出院后核酸檢測再次出現(xiàn)陽性。是感染復發(fā)，還是出院時并未完全痊愈？目前尚無定論。因此，第七版將原有的“解除隔離和出院后注意事項”改為“出院標準和出院后注意事項”。出院標準就是原來的解除隔離標準：體溫正常3 d以上；呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯吸收好轉(zhuǎn)；連續(xù)兩次呼吸道標本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)。滿足以上條件者可出院。出院后注意事項重點強調(diào)應繼續(xù)進行14 d的隔離管理和健康狀況監(jiān)測。沒有限定隔離的地點，實際工作中可以靈活掌握。同時還是建議出院后第2周、第4周必須到醫(yī)院隨訪、復診。

針對出現(xiàn)的核酸檢測“復陽”和糞便檢測持續(xù)陽性的現(xiàn)狀，上海版共識提出了更為嚴格的出院標準：需要同時符合以下條件：在國家版四條標準的基礎(chǔ)上再增加兩條：①呼吸道標本核酸檢測陰性后，糞便病原核酸檢測也陰性；②總病程超過2周。出院患者健康管理類似：出院患者仍應居家休息2周，密切隨訪，如再次出現(xiàn)發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀等時送指定醫(yī)療機構(gòu)就診。

這一點解除了目前臨床實際工作中擔心患者未完全治愈的顧慮，尤其有利于發(fā)現(xiàn)部分病毒核酸檢測“復陽”的患者，可以更好地管控疫情。對于出院后復查核酸檢測“復陽”的問題，目前有不同解釋，有認為是病情沒有徹底治愈，免疫力沒有完全恢復，導致病毒沒有完全清除所致；也有認為是出院時核酸檢測的假陰性所致，實際是根本就沒有轉(zhuǎn)陰。所以，上海版共識增加糞便核酸檢測陰性，也是為了減少糞便沒有轉(zhuǎn)陰導致的病毒攜帶狀態(tài)，降低“復陽”的幾率。今后的研究重點將會放在“復陽”原因的探索上，雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)“復陽”患者會再次傳染他人，但對疾病的遠期防控將有極大的價值和意義。

(二)院感防控 國家版方案和軍隊版方案都是按照《醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)感染預防與控制技術(shù)指南》、《新型冠狀病毒感染的肺炎防護中常見醫(yī)用防護使用范圍指引(試行)》執(zhí)行。上海版共識在此基礎(chǔ)上，積極推行集束化干預策略，嚴格各項消毒隔離措施的落實，最大限度地降低醫(yī)院感染風險，杜絕醫(yī)院內(nèi)新型冠狀病毒感染。

疫情出現(xiàn)向好發(fā)展的趨勢，給了大家極大的鼓舞，全民協(xié)力，我們一定能夠戰(zhàn)勝新型冠狀病毒感染的疫情。但還是得提醒大家，由于新型冠狀病毒感染診治的復雜與艱難，我們還遠遠沒有完全控制疫情，要防止疫情“反彈”，特別是國外“輸入”病例的影響。三大診療方案連續(xù)發(fā)布一定會對指導一線抗擊新型冠狀病毒感染的診治發(fā)揮巨大的指導作用，為獲得抗疫斗爭的勝利做出新的貢獻。