參考文獻理解和引用失誤會導致指南推薦意見證據不足

馮靜 戴毅敏 胡婭莉

2019年7月中華醫(yī)學會感染病學分會和GRADE中國中心發(fā)布了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(以下簡稱《指南》)[1]。最近，多種學術期刊對該指南展開了學術討論，發(fā)表了《對《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》的商榷》(下稱《商榷》)[2]，以及《指南》作者對《商榷》一文的回復(下稱《回復》)[3]。我們仔細學習了《指南》及相應學術討論論文，發(fā)現《指南》部分內容與參考文獻內容存在較大差異，甚至完全無關，導致《指南》推薦意見出現偏倚或證據不足。

一、 《指南》引言內容與參考文獻不符

《指南》引言描述“新生兒接受乙型肝炎疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)后，母嬰傳播率降至6%，但在HBeAg陽性高病毒載量孕婦中仍高達11%”[1]，引用參考文獻4作為佐證(見圖1A)。但查閱該參考文獻(《指南》主要作者參加歐洲肝病年會的會議摘要)，發(fā)現完全沒有上述6%和11%的數據(見圖1B)。圖1B顯示，參考文獻4描述了單用疫苗和聯合免疫的預防效果。聯合免疫預防后，HBeAg陽性母親的嬰兒感染率最高為6%(圖1B的英文原文有4%和6%兩個數據，可能打印錯誤)。在該參考文獻中，即使當HBV DNA為6～6.99 和7～7.99 lg IU/mL 時，母嬰傳播率也分別只有4%和10%。因此，《指南》中的6%和11%感染率，顯然與引用的參考文獻內容不符。

圖1 《指南》引言中母嬰傳播率與參考文獻內容不符

經規(guī)范HBIG和乙型肝炎疫苗聯合免疫后，HBeAg陰性孕婦的母嬰傳播率幾乎為0； HBeAg陽性孕婦的母嬰傳播率為4%～8%[4-8]，而不是指南描述的11%。我國HBsAg陽性孕婦中，HBeAg陽性構成比約1/3，由此推算，聯合免疫預防后，總體母嬰傳播率為<3%，實際研究也符合這一推算[7,9-10]，而不是指南描述的6%。某些母嬰傳播率較高的報道，與沒有及時規(guī)范使用聯合免疫預防有關[11-12]，而不是聯合免疫預防無效。因此，預防HBV母嬰傳播的關鍵是規(guī)范使用HBIG和乙型肝炎疫苗。夸大母嬰傳播率，將導致不必要的恐慌和不合理的預防措施，像既往的孕晚期孕婦使用HBIG，完全不能減少母嬰傳播，浪費大量的醫(yī)療資源。

二、《指南》推薦意見1的說明內容與參考文獻不符

《指南》推薦意見1的說明中，描述臍血HBsAg和/或HBV DNA陽性“可能是母血污染導致的假陽性，或生產時胎盤剝離造成新生兒體內短暫病毒血癥”，引用了參考文獻7和8，但這2篇文獻均未涉及母血污染的假陽性問題，也未提供證據證實是“胎盤剝離”造成新生兒體內短暫病毒血癥。而且胎盤剝離通常發(fā)生在新生兒娩出之后，此時已經結扎臍帶，不可能是“胎盤剝離”引起已經離開母體的新生兒發(fā)生病毒血癥。

實際上，在分娩過程中，因子宮強烈收縮，母體少量血液成分可進入胎兒體內[13]，因此新生兒體內可存在來自于母親的病毒，此時新生兒體內“短暫的病毒血癥”，并非新生兒自身產生，也不是采血時母血污染而造成的假陽性[10,14]。這也是為什么對HBV感染產婦的新生兒稱為暴露后預防、新生兒出生后需盡快注射HBIG和乙型肝炎疫苗的根本原因。

三、《指南》推薦意見 4的部分證據與參考文獻不符

《指南》推薦意見4 “HBV DNA≥2×105IU/mL的孕婦，建議妊娠 24～28 周期間開始服用抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播(2C)”。其中一項證據是“少數隊列和病例對照研究顯示，孕 24～28 周接受抗病毒治療能有效阻斷母嬰傳播”，引用了5篇文獻，分別為《指南》的參考文獻13-15,22-23。事實上，這些參考文獻中孕婦開始抗病毒治療時間分別是：文獻13孕30～32周、文獻14孕28周、文獻15孕20～32周、文獻22孕24～32周、文獻23孕 24～32周。因此，5篇文獻中，2篇完全不是從孕24～28周開始用藥，另外3篇，既有孕28周前服藥的，也有孕28周后才開始用藥的。而作者將這些孕婦描述為“孕 24～28 周接受抗病毒治療”，顯然與文獻原文內容不符。作者隨意修改參考文獻原文內容，違背了尊重客觀事實這一基本的科學準則。

上述5篇文獻中所有抗病毒治療孕婦的子女，都沒有發(fā)生母嬰傳播。根據這些結果，不僅能得出“孕 24～28 周接受抗病毒治療能有效阻斷母嬰傳播”，更能得出“孕28～32周抗病毒治療能有效阻斷母嬰傳播”的結論。因此，《指南》提出的孕24～28周開始抗病毒治療，值得商榷。盡管我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》也提出孕24～28周開始抗病毒治療[15]，但美國肝病學會提出從孕28～32周開始用藥[16]?，F有證據證明，孕28～32周開始抗病毒治療，新生兒聯合免疫預防，幾乎能完全阻斷母嬰傳播。因此，我們認為無需從孕24～28周開始用藥，從孕28～32周抗病毒治療更合乎邏輯，其成本效益更為合理[17]。

四、《指南》推薦意見6部分內容與參考文獻不符

《指南》推薦意見6建議“如果出現 ALT持續(xù)升高，或≥5×ULN 時，排除其他可能導致ALT升高的因素后，綜合其他檢測指標，提示處于肝炎活動期，建議符合CHB抗病毒治療指征者采用TDF治療，按照CHB防治指南隨訪、監(jiān)測”，引用了參考文獻11和41。其中文獻11是歐洲乙肝指南，完全沒有提及這一問題[18]；作者在《回復》[3]中表明文獻41是我國的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》，但實際不是，而是《指南》主要作者的另外一篇論文[19](見圖2)，該論文完全沒有提供與孕期因ALT升高、肝炎活動而抗病毒治療的證據，而是描述了孕期病毒水平與產后肝功能異常的關系[19]。這2篇參考文獻沒有任何證據支持上述建議，這不符合基本科學原則。此外，在回復他人的問題時，仍然發(fā)生參考文獻引用的錯誤，說明這不是偶爾的錯誤。

圖2 《指南》推薦意見6部分內容與參考文獻不符

妊娠是HBV感染婦女肝功能異常的誘因，HBV感染孕婦出現肝功能異常，很難鑒別是由妊娠本身引起，還是因機體對病毒的清除而致。在我們實際工作中，絕大部分 HBsAg陽性孕婦，ALT>5×ULN(>200 IU/mL，甚至>400 IU/mL)時，經過休息后1～2周ALT即可降低，然后逐漸恢復正常，說明這些孕婦不需要進行抗病毒治療。因此，《指南》中提到的“排除其他可能導致ALT升高的因素后，……”，理論上很簡單，但實際上難以做到。因此，對這樣的孕婦，需要密切隨訪，必須提出一個明確的、可操作的抗病毒指標，而不輕易根據ALT>5×ULN即開始抗病毒治療。如果目前無法明確具體指標，明確提出需要研究，而不是引用無關文獻，隨意提出推薦意見。因為一旦開始抗病毒治療，至少是數年的長期治療，甚至終身治療。

五、結語

科學研究的本質是憑事實驗證假設，得出結論。引用參考文獻的目的，是為文章中的觀點提供科學證據，同時便于讀者查閱這些原始證據。制訂任何指南，盡可能引用最高等級的證據，這也是一項基本共識。如果指南多處內容(甚至是關鍵性內容)與引用的參考文獻內容不符，必然影響該指南的質量；即使觀點是正確的，但證據不符，這也不符合現代科學要求。以上意見恐有不當，但本著嚴謹的學術討論精神，以期引起讀者重視。