膽管內乳頭狀黏液性腫瘤21例臨床分析

廖輝軍，謝敖文，于毅，王攀

（郴州市第一人民醫(yī)院 肝膽外科，湖南 郴州 423000）

膽管內乳頭狀腫瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile tract，IPNB）是一類少見的、特殊類型的膽道系統(tǒng)上皮來源腫瘤，表現(xiàn)為膽管上皮乳頭狀或絨毛狀腫物。隨著對疾病認識的深入，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2010年消化系統(tǒng)腫瘤分類中將膽管內乳頭狀瘤（IPNB）作為一組獨立的疾病列出[1]。而IPNB又分為有分泌功能和無分泌功能腫瘤；其中有分泌功能者占28%～37%，稱之為膽管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile tract，IPMN-B）[2-4]。IPMN-B作為IPNB的一種病理類型，近年來才逐步被臨床醫(yī)師所認識?，F(xiàn)就郴州市第一人民醫(yī)院肝膽外科2012年1月至2019年6月經手術及病理證實的21例IPMN-B患者的臨床資料進行回顧性分析，并結合文獻對其臨床特征、診斷、治療及預后進行探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料

患者21例，男4例，女17例，男女比例1:4.25；年齡48～79歲，平均（63.0±7.5）歲。臨床表現(xiàn)：上腹痛19例，黃疸10例，反復畏寒、發(fā)熱7例。實驗室檢查：血清總膽紅素升高12例；谷丙轉氨酶升高14例；谷草轉氨酶升高12例；γ-谷氨酰轉肽酶升高15例；堿性磷酸酶升高11例；血清腫瘤標志物：CA19-9升高8例（38.1%），其中5例病理確診為腺癌；CEA升高6例（28.6%），其中5例為腺癌。術前消化系統(tǒng)彩超檢查提示膽管內占位5例；診斷黏液瘤5例；單純遠端膽管擴張8例，肝內、外膽管均顯著擴張11例，肝內外膽管擴張不明顯2例；合并膽道結石12例。上腹部增強CT檢查提示：膽管內占位10例；診斷黏液瘤7例；單純遠端膽管擴張8例，肝內、外膽管均顯著擴張13例；合并肝內膽管結石13例。4例患者行肝臟MRI平掃+增強及磁共振胰膽管造影（MRCP）掃描檢查與CT相符。典型IPMN-B的CT、MRI及MRCP圖片分別如圖1 A，B，C所示。既往膽道手術史患者13例（61.9%），其中單純膽囊切除術3例；膽囊切除+膽道探查術10例，加行肝部分切除術1例，膽腸吻合術1例?；颊吆喜⒛懝芙Y石14例（66.7%）。

圖1 典型IPMN-B患者腹部CT、MRI及MRCP

1.2 納入及排除標準

IPMN-B患者納入標準：（1）腫瘤經行手術切除；（2）術后病理證實。排除標準：（1）僅臨床考慮為IPMN-B，而無明確病理診斷依據；（2）合并嚴重心腦血管疾病及惡性腫瘤影響預后的患者；（3）術后隨訪資料不完整。

1.3 手術方法

所有患者均行手術治療，14例病變位于左肝外葉行左肝外葉切除+膽道探查術，其中2例因膽總管重度擴張并下段狹窄合并行肝總管空腸吻合術；3例病變位于左肝外葉但侵犯左肝管行左半肝切除+膽道探查術，其中2例侵犯左右肝管匯合部合并行右肝管空腸吻合術；1例病變位于右肝行右肝部分切除+膽道探查術；2例局部晚期黏液癌行腫瘤活檢+膽道探查術；1例膽總管下端黏液腺瘤行胰十二指腸切除術。

2 結果

2.1 手術切除及病理檢查結果

腫瘤位于左肝19例、右肝1例、 膽總管下段1例。腫瘤大體標本上看，呈多發(fā)乳頭狀14例、菜花或蕈傘狀5例、結節(jié)狀2例。鏡下表現(xiàn)為乳頭狀黏液腺癌11例，其中10例為浸潤性腺癌（3例合并腹腔轉移），原位癌1例；乳頭狀黏液腺瘤10例。腫瘤組織大體標本及病理染色如圖2所示。

2.2 隨訪結果

圖2 腫瘤大體標本和病理圖片（HE，×400）

本組患者均進行了隨訪，隨訪時間1～90個月。存活17例，其中1例左肝外葉腺癌術后2年復發(fā)，提示左右肝內膽管及腹腔多發(fā)轉移；1例左肝外葉腺瘤術后半年左肝內葉復發(fā)。此兩例患者每年間斷出現(xiàn)畏寒，發(fā)熱，腹痛癥狀2～3次，均予以對癥治療后緩解，但生活質量良好，目前術后隨訪4年。1例左外葉腺瘤術后6年復發(fā)形成膽管黏液瘤皮膚瘺再次手術，術后一月余并發(fā)消化道出血，經治療后痊愈。其余患者順利康復，繼續(xù)隨訪中。死亡4例，其中1例因腺癌合并肝硬化術后1個月并發(fā)肝功能衰竭死亡；1例腺瘤術后2年腫瘤復發(fā)并發(fā)消化道出血，營養(yǎng)狀況差，多器官功能衰竭死亡；1例左肝膽管黏液癌并肝門部膽管浸潤轉移術后3個月并發(fā)肝斷面膽管-胃內瘺，術后10個月因消化道出血及惡病質死亡；1例左肝膽管黏液癌晚期術后8個月因反復腹痛嘔吐再次入院，發(fā)現(xiàn)腹腔多發(fā)轉移，多器官功能衰竭死亡。

3 討論

3.1 IPMN-B的流行病學特征和臨床表現(xiàn)

IPMN-B是一種臨床少見疾病，目前尚缺乏大樣本的流行病學資料。既往研究報道在東亞國家高發(fā)，以日本最多，其次為韓國、中國等[5]，大部分發(fā)病年齡為50～70歲，性別上文獻報道不一，一部分臨床報道男性患者略多，男女比例為（1.6～1.74）:1[6-7]，而另有報道男女比例為1:1.5[8]。在患者年齡方面，本組病例與既往研究一致，均為老年患者多發(fā)；而在性別方面，本組病例以女性為主，與一些文獻報道有一定差異，但作者查閱文獻，近期報道的IPMN-B患者均為女性[9-10]。當然目前已報道病例數(shù)太少，對于其是否有性別差異仍有待于大宗的流行病學研究。

關于IPMN-B的病因尚不明確，多數(shù)學者認為其與膽管結石反復感染、化膿性膽管炎、肝吸蟲、異位胰腺膽道系統(tǒng)異常等慢性病引起的膽汁淤積，以及長期慢性炎癥刺激有關[11-12]。本研究中合并膽管結石14例（66.7%），既往有膽道手術史13例（61.9%），且腫瘤絕大部分位于左肝外葉，提示膽道反復感染或慢性炎癥刺激可能是發(fā)病原因之一。

IPMN-B的臨床表現(xiàn)不同于傳統(tǒng)膽管癌，其最常見的臨床表現(xiàn)是反復發(fā)作的右上腹痛、間斷性的黃疸和發(fā)熱[5]，其原因主要與IPMN-B常合并膽管結石、膽管炎以及腫瘤質脆易于脫落或腫瘤分泌黏液造成的膽道梗阻有關[13-14]。IPMN-B黃疸往往呈波動性，可能與膽管括約肌擴張排出黏液使膽道梗阻緩解有關，這也是區(qū)別結石引起黃疸的重要特征。本組病例中患者臨床表現(xiàn)大部分以腹痛為首發(fā)癥狀。

3.2 診斷方法

有文獻報道血清癌抗原19-9（CA19-9）升高可作為判斷黏液性腫瘤惡性程度的指標[15]，大約40%的病例可有CA19-9升高。此外，約有20%的患者表現(xiàn)為癌胚抗原（CEA）升高，但Fuks等[16]認為CEA對IPMN-B無診斷價值。本組病例CA19-9升高8例，其中5例病理確診為惡性；CEA升高6例，其中5例病理確診為惡性。故我們認為IPMN-B患者的CA19-9及CEA升高提示黏液性腫瘤為惡性可能性大。

IPMN-B的最主要特征是腫瘤分泌黏液，膽管內大量黏液積聚導致膽管梗阻，繼發(fā)膽管廣泛性擴張或局限性囊性擴張。目前IPMN-B的術前診斷主要依靠特征性的影像學表現(xiàn)：不對稱膽管擴張，病灶常位于擴張嚴重側膽管；病灶近、遠端膽管均擴張；膽管內不規(guī)則缺損[17]。彩色超聲可以發(fā)現(xiàn)肝內外擴張膽管以及膽管內透聲差、絮狀低回聲膽汁，但黏液膽汁容易影響彩超對膽管內腫物的診斷。而CT及MRI較超聲能更加準確地顯示腫瘤與周圍組織的關系以及淋巴結轉移情況。CT可作為IPMN-B的首選檢查，但CT平掃病灶有鈣化時難以與膽管內結石相鑒別，增強CT可以提高IPMN-B的診斷率，對腫瘤良惡性的鑒別有重要作用。MRI及磁共振胰膽管成像（MRCP）可以清晰顯示肝內外囊樣擴張的膽管，同時可見膽管內“漂浮征”，有助于IPMN-B的診斷[18]。膽道鏡可以直觀的發(fā)現(xiàn)膽管內腫物及黏液，但不是所有患者術中膽管內都可見黏液及腫物。雖然影像學檢查可為IPMN-B的診斷提供一定幫助，但是術前診斷仍較為困難。本研究病例中術前診斷率33.3%（7/21），絕大多數(shù)病例需要借助術中快速冷凍切片及術后的病理學確診。結合既往文獻[5]及本研究1例患者發(fā)現(xiàn)，少部分IPMN-B表現(xiàn)為膽管樹內的多中心起源，即使術中切緣陰性，也不能完全確保徹底切除病灶。因此，IPMN-B術前需要充分的影像學評估，結合術中的膽道鏡探查結果，必要的膽管切緣的快速冷凍切片病理學檢查才能做出準確的診斷，盡可能做到手術根治。

3.3 治療方法

目前膽管黏液腺瘤及無遠處轉移的膽管黏液腺癌的治療首選手術切除，效果較好。手術切除范圍取決于病變的位置及程度。根治性手術切除的范圍包括病灶所在的肝段、肝葉、半肝及全肝切除肝移植[17]。而對于累及肝外膽管患者可行膽管切除重建術及胰十二指腸切除術[19]。對于腫瘤無法根治性切除、拒絕手術治療及身體狀況不能耐受手術治療等患者，可考慮行腫瘤姑息性切除、膽道內外流術、膽道鏡治療及藥物保守治療。

3.4 預后

IPMN-B早期的診斷及治療與預后相關。腫瘤切除、膽道內外引流等姑息性手術治療及藥物保守治療能改善患者生活質量，延長患者生存期。目前有報道患者早期行根治手術治療，其5年存活率可達81%[20]。有文獻報道，累及肝左外葉的IPMN-B，行左肝外葉切除術后3個月經T管竇道行纖維膽道鏡檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)[21]。本研究中3例為左肝外葉膽管黏液瘤，行左肝外葉切除術后左肝內葉腫瘤復發(fā)。所以結合臨床實踐，筆者認為，對于左肝外葉的黏液性腫瘤，如果患者耐受性好，可以考慮行左半肝切除預防腫瘤的復發(fā)轉移。結合本研究，筆者認為IPMN-B手術根治性切除一般預后較好，惡性IPMN-B預后好于常見的膽管癌。