基于動態(tài)腦功能連接分析的神經(jīng)精神疾病研究進展

肖慧思，李嘉慧，潘智林，周 靜，4，熊冬生，4，陳 軍，吳 凱，4，，7，8*

（1.華南理工大學材料科學與工程學院生物醫(yī)學工程系，廣州510006；2.華南理工大學國家人體組織功能重建工程技術研究中心，廣州510006；3.華南理工大學廣東省生物醫(yī)學工程重點實驗室，廣州510006；4.廣東省精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學工程技術研究中心，廣州510370；5.國家醫(yī)療保健器具工程技術研究中心，廣州510500；6.廣東省老年癡呆診斷與康復工程技術研究中心，廣州510500；7.廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣州510370；8.日本東北大學加齡醫(yī)學研究所機能畫像醫(yī)學研究室，日本仙臺980-8575）

0 引言

許多神經(jīng)精神疾病被認為是由大腦神經(jīng)連接紊亂所導致的綜合病癥。在腦科學研究中，通常把腦連接歸為3 種類型：腦結(jié)構(gòu)連接、腦功能連接和腦有效連接。其中，腦功能連接被定義為大腦不同腦區(qū)或體素之間的時間相關性[1]。腦功能連接分析的思路一般是基于反映大腦功能性連接的數(shù)據(jù)計算預先定義的各腦區(qū)或節(jié)點之間的連接關系，然后采用圖論方法構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡進行拓撲分析。但是，靜態(tài)的腦功能連接分析不足以反映出大腦復雜神經(jīng)系統(tǒng)的時變特性。近年來，動態(tài)腦功能連接分析備受研究人員青睞，被用于對大腦的多種功能和疾病進行機制或機理研究，如大腦的認知機制、功能損害或缺失、神經(jīng)精神疾病的病理機制與臨床診療應用等[2]。以下介紹常用的基于不同神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的動態(tài)腦功能連接分析方法，綜述動態(tài)腦功能連接分析在幾種常見神經(jīng)精神疾病中的研究與應用進展，并作出展望。

1 動態(tài)腦功能連接分析

腦功能連接可以描述從微觀到宏觀層次上的腦功能模塊之間的功能性信號在時間序列上的統(tǒng)計相關性[3-4]，如神經(jīng)元、神經(jīng)元集群、體素或腦區(qū)等。腦功能連接網(wǎng)絡是基于如局部場電位、磁信號、血氧依賴水平（blood oxygen level dependency，BOLD）信號等，由神經(jīng)單元進行生理活動而發(fā)出的功能性信息構(gòu)建而成的，具體可通過功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）等神經(jīng)影像技術捕捉和采集得到的信號來構(gòu)建，如圖1 所示。下面將分別介紹利用這3 種信號構(gòu)建腦功能連接網(wǎng)絡的研究方法。

圖1 動態(tài)腦功能連接分析的一般流程圖

首先，對采集的一段時間的神經(jīng)功能性信號（fMRI、MEG、EEG 等）進行相對應的預處理，然后用動態(tài)功能連接計算方法計算信號的時間序列的相關性矩陣，基于感興趣區(qū)域法使用大腦結(jié)構(gòu)模板將內(nèi)部關聯(lián)程度較高的腦區(qū)歸納為多個子網(wǎng)絡，從而計算腦網(wǎng)絡的圖論特征并且比較患者和正常人子網(wǎng)絡間的動態(tài)交互模式及特征，對組間差異和組內(nèi)差異進行分析，現(xiàn)已應用到阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥、雙相情感障礙等多種神經(jīng)精神疾病的研究中。

fMRI 是一種通過檢測BOLD 信號來研究人腦功能和結(jié)構(gòu)的完全無身體入侵、無損傷的有效手段[5]。研究人員通過對不同腦區(qū)之間BOLD 信號相關性的分析來度量不同大腦區(qū)域之間神經(jīng)生理活動的功能連接特性腦區(qū)之間的功能連接，探索并構(gòu)建腦功能連接網(wǎng)絡[6]。

MEG 是一種能夠捕捉大腦進行生理活動時產(chǎn)生的微弱生物磁場信號值的腦功能檢測技術，采集某個時段大腦的瞬時動態(tài)生理活動數(shù)據(jù)，通過計算機影像處理和模型擬合得到腦磁曲線圖及各個MEG信道在大腦皮層區(qū)域的源定位[7]，將其作為定義的腦網(wǎng)絡節(jié)點，計算節(jié)點信號間的相關性，從而構(gòu)建腦功能連接網(wǎng)絡。

EEG 能夠監(jiān)測并記錄毫秒級的大腦生理活動，對發(fā)現(xiàn)大腦生理活動的時變特性有實際意義[7]。在多通道EEG 信號研究中，通常把各個EEG 通道對應的電極覆蓋的腦皮層區(qū)域定義為各個節(jié)點或腦區(qū)，然后選取各個通道在同一頻帶內(nèi)的波段，采用相位同步指數(shù)等測度來量化分析相關性，并作為對應腦區(qū)之間的功能連接強度，從而構(gòu)建出腦功能連接網(wǎng)絡。

2 動態(tài)功能連接算法簡介

動態(tài)功能連接捕捉了短時間尺度上的時變連接，能夠反映腦復雜功能組織間的變化和聯(lián)系[8]，在神經(jīng)精神疾病識別方面可以提供更多豐富的信息。動態(tài)功能連接估算方法中以滑動時間窗（sliding time window，STW）、小波變換、同步似然性（synchronization likelihood，SL）算法最為常用，近幾年也不斷有新的改進方法和模型提出：Choe等[9]發(fā)現(xiàn)動態(tài)條件相關（dynamic conditional correlation，DCC）模型在估算BOLD 信號之間的時變特征有著更好的效果。Jun 等[10]提出用隱馬爾可夫模型（hidden Markov models，HMM）對fMRI 信號進行建模來模擬BOLD 信號，以概率形式來描述并計算腦功能網(wǎng)絡的圖論特征。除此之外，還有很多算法被提出，如滯后相位同步（lag phase synchronization，LPS）[11]和鎖相值（phase-locking value，PLV）[12]、點過程分析（point process analysis，PPA）[13]的方法、計算時間導數(shù)度量[14]的方法等。下文將詳細介紹3 種廣泛應用在神經(jīng)精神疾病領域的動態(tài)功能連接估算方法。

2.1 STW 算法

在基于fMRI 數(shù)據(jù)的大腦動態(tài)功能連接分析的方法中，STW 的應用最為廣泛，其簡單、可操作性強，能夠描述出腦功能連接的時域動態(tài)特性。基于STW算法的動態(tài)腦功能連接分析流程如圖2 所示[15]：首先設定窗口的長度及合適的時間窗移動步長，再在整個時程上移動時間窗，截取到各個窗口的信號，用皮爾遜等統(tǒng)計相關系數(shù)來計算各個窗口內(nèi)時間點上的信號相似值，作為每個窗口的功能連接強度矩陣。這樣，通過不斷的滑動截取和計算，得到整個時程上隨時間變化的一系列窗口的功能連接矩陣。

圖2 基于STW 算法的動態(tài)腦功能連接分析流程圖[15]

大規(guī)模腦活動的亞穩(wěn)態(tài)動力學可以利用功能連接的時變特征聚類成一組動態(tài)功能連接模式來體現(xiàn)。首先，將對被試采集的整個時程分為L 個時間窗，其中每個窗口有N 個獨立的時間點，計算每個窗口內(nèi)各自時間序列的相關性矩陣（一般為Pearson相關），矩陣大小為N×N。其次，隨著窗口沿時間軸滑動，每個被試都能得到L 個功能連接矩陣，將被試的L 個窗口的功能連接矩陣的上三角元素向量化，作為行向量，L 個窗口從上至下排列得到一個動態(tài)功能連接矩陣，每個被試都得到一個大小為N×（N-1）×L/2 的動態(tài)功能連接矩陣。最后，利用K-means 等聚類方法得到主要的動態(tài)功能連接模式。

2.2 小波變換法

小波變換是一種基于短時傅里葉變換局部化思想的信號處理方法，其提供一個隨信號真實頻率改變的窗長，避免因人為設定窗長過短導致的引入虛假波動[16-18]或窗口過長導致的對有效時變的檢測阻礙[19]，且在降噪上有著獨特的優(yōu)勢，是研究腦功能連接時頻動態(tài)特性的有效工具[20]。

小波變換應用在動態(tài)腦功能連接分析的具體步驟如下：先采用主成分分析（principal component analysis，PCA）的方法將采集到的初始神經(jīng)影像數(shù)據(jù)降維，只挑選該數(shù)據(jù)中最主要的成分作為預先定義的腦區(qū)或節(jié)點的時間序列；再用小波變換法計算節(jié)點信號幅值的平方相干性作為功能連接強度，那么每個時間窗口都經(jīng)過計算得到對應的功能連接矩陣，從而描述出被試腦網(wǎng)絡之間功能連接強度在整個時程上的動態(tài)變化。

2.3 SL 算法

SL 算法是Stam 等[21]提出的一種時域相關性計算方法，是一種可以應用于如神經(jīng)功能性信號這種時變非線性系統(tǒng)的同步性計算方法。SL算法能夠直接估算2 個瞬時時間序列的相關性[22]，在基于EEG 和MEG 的信號處理中有較多應用。在EEG 或MEG中，SL 算法是通過計算某個通道信號與其他剩余通道信號的同步強度來判別被試大腦所處的生理活動狀態(tài)。同步似然值范圍為0～1，0 代表完全不同步，1 代表完全同步。

周期性重復的模式在神經(jīng)系統(tǒng)中是十分普遍的，SL 算法可在缺失先驗知識和假設的情況下通過同步重復次數(shù)找出對應功能區(qū)域循環(huán)往復的神經(jīng)活動模式。SL 算法具備的高時間分辨力的優(yōu)點使其可以追蹤復雜多變的神經(jīng)系統(tǒng)活動信號（包括高頻和低頻），且能夠隨著時間序列的延伸自發(fā)計算序列自身或序列間的循環(huán)往復次數(shù)，非常適用于復雜卻潛藏規(guī)律的神經(jīng)系統(tǒng)交互的研究。

3 神經(jīng)精神疾病的動態(tài)腦功能連接研究進展

近年來，動態(tài)腦功能連接分析在神經(jīng)精神疾病方面的研究很多。而動態(tài)腦功能連接分析的一個熱點在于大腦亞穩(wěn)態(tài)動力學的研究。在神經(jīng)活動的動態(tài)過程中，大規(guī)模腦區(qū)以高度模塊化的形式維持暫時性穩(wěn)定的狀態(tài)，這些狀態(tài)以快速且明顯的轉(zhuǎn)變相互過渡，使得大腦從一種類穩(wěn)定的功能態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類穩(wěn)定的功能態(tài)，這是靜態(tài)功能連接分析所不具備的優(yōu)勢。如Marion 等[23]的研究中指出路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者的一些大腦功能改變可以通過動態(tài)功能連接檢測到，但不能通過靜態(tài)功能連接檢測到。

基于各種神經(jīng)功能性信號（如fMRI、MEG、EEG等），通過STW、小波變換、SL 算法等動態(tài)功能連接算法來計算動態(tài)腦功能連接矩陣，構(gòu)建腦網(wǎng)絡，分析腦網(wǎng)絡相關屬性的變化，還可以聚類分析主要的動態(tài)腦功能連接模式及其之間的交互模式特征和時間特性，分析患者與健康人在網(wǎng)絡交互模式和動態(tài)變化上的差異，與靜態(tài)功能連接分析相互驗證、相互補充，探索其生理意義，進一步研究神經(jīng)精神疾病的病理及生理學機制。

3.1 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）

AD 是一種神經(jīng)退行性疾病，以認知功能和記憶功能的損傷為特征，是導致老年人群癡呆癥最流行的原因之一。Córdova-Palomera 等[24]使用靜息態(tài)fMRI 對AD、輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）、主觀認知障礙（subject cognitive impairment，SCI）3 種癡呆亞型組進行局部的靜態(tài)功能連接和動態(tài)功能連接分析，發(fā)現(xiàn)與MCI 和SCI 相比，AD 在靜態(tài)功能連接（殼核、背側(cè)和默認模式網(wǎng)絡）和動態(tài)功能連接（額葉、顳葉和默認模式網(wǎng)絡）方面均表現(xiàn)出功能耦合改變，且全腦網(wǎng)絡亞穩(wěn)態(tài)降低。這與Hellyer 等[25]關于AD 患者的動態(tài)功能連接研究結(jié)果吻合，亞穩(wěn)態(tài)降低與大腦結(jié)構(gòu)連接損傷、認知靈活性降低和信息處理中斷有關。在靜態(tài)功能連接分析的多項研究[1，26-27]中發(fā)現(xiàn)，AD 的功能性腦網(wǎng)絡表現(xiàn)出小世界屬性的喪失，其特征是左右海馬區(qū)的聚類系數(shù)顯著降低、更短的特征路徑長度，表明局部連接中斷。Engels 等[28]采用MEG 信號研究發(fā)現(xiàn)，AD 腦區(qū)之間的連通性降低主要發(fā)生在左半球，涉及頂葉和額葉區(qū)域，而腦區(qū)內(nèi)連通性減少主要體現(xiàn)在額部和頂葉區(qū)域，特別是在右半球。Quevenco 等[29]研究老年被試的大腦動態(tài)功能連接和長期認知表現(xiàn)的可變性之間的關系，基于靜息態(tài)fMRI，采用STW 算法發(fā)現(xiàn)，動態(tài)腦功能連接的改變是老年AD 亞臨床型的記憶能力低下和遺傳風險低的一種重要特征。

3.2 精神分裂癥（schizophrenia，SZ）

SZ 通常被認為是大規(guī)模大腦網(wǎng)絡各組成部分之間的連接障礙，可以認為是各種退化、發(fā)育或遺傳機制造成的[30]。先進行滑動窗口功能連接估計的計算，再通過如K-means 的聚類方法提取動態(tài)功能連接模式，是SZ 動態(tài)功能連接研究中應用最廣泛的流程[31-33]。這種方法可以根據(jù)動態(tài)功能連接狀態(tài)的動態(tài)發(fā)生和連接強度來檢測SZ 組和健康對照組之間的差異，捕捉到相關網(wǎng)絡或神經(jīng)集群相互作用的時變性，這是靜態(tài)分析無法描述的。Du 等[8]和Lynall 等[30]研究顯示，SZ 患者功能網(wǎng)絡的內(nèi)側(cè)頂葉、運動前區(qū)、扣帶回和右眼窩額葉皮質(zhì)節(jié)點的局部耦合程度和聚類程度顯著?？臻g上，SZ 患者跨網(wǎng)絡連接較弱，尤其是皮質(zhì)下連接（丘腦連接障礙）[33]以及默認模式網(wǎng)絡（default mode network，DMN）與其他靜息態(tài)腦網(wǎng)絡之間的聯(lián)系以及DMN 的網(wǎng)絡內(nèi)連接中斷。Du 等[34]基于靜息態(tài)fMRI 采用STW 算法計算動態(tài)DMN，發(fā)現(xiàn)與SZ 組相比，健康對照組的動態(tài)DMN 具有更穩(wěn)定、更強的功能連通性。在動態(tài)圖測度方面，SZ 組的連通性強度、聚類系數(shù)、全局效率和局部效率均低于健康對照組。Guo 等[35]收集116 個受試者的fMRI 數(shù)據(jù)，采用動態(tài)STW 連接算法研究SZ 患者與其兄弟姐妹全腦動態(tài)功能連接的時變性，發(fā)現(xiàn)SZ 患者的楔前葉腦網(wǎng)絡高度不穩(wěn)定，這表明楔前葉的動態(tài)功能連接在SZ 患者的臨床表達中發(fā)揮了作用。Giorgio 等[11]基于滯后相位同步方法對77 例SZ 患者和78 例健康對照組的EEG 數(shù)據(jù)進行源功能連接（source functional connectivity，SFC）分析，探索服藥SZ 患者病程長短的功能連接差異，其發(fā)現(xiàn)：（1）在δ 和θ 波段，與短病程相比，長病程額葉區(qū)域的波帶連通性更高；（2）在α 波段，額葉區(qū)域的EEG-SFC 顯示，SZ 患者較健康對照組低，長病程與短病程無差異；（3）在γ 波段，短病程比長病程和健康對照組有更大的連通性值。

3.3 重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）

MDD 是一種以顯著持久的心境低落為主要臨床特征的精神疾病[36-37]。Leistedt 等[38]基于EEG 信號、采用SL 算法，結(jié)合圖論對MDD 患者的睡眠功能網(wǎng)絡進行研究，發(fā)現(xiàn)MDD 患者睡眠功能網(wǎng)絡的特點是功能重組，整體同步水平較低，小世界屬性缺失，θ和δ 波頻段的路徑長度顯著降低，而聚類系數(shù)無顯著變化。Mumtaz 等[39-40]先后采用SL 功能連接算法和小波分析算法，結(jié)合Logistic 回歸模型研究基于EEG的抗抑郁藥物治療效果，發(fā)現(xiàn)從治療前后EEG 數(shù)據(jù)中提取的額顳葉中包含δ 和θ 頻段的顯著小波系數(shù)可以預測MDD 患者的抗抑郁治療效果。此發(fā)現(xiàn)與Olbrich 等[41]的研究發(fā)現(xiàn)一致：MDD 的特點之一是大腦額葉區(qū)域的EEG 功能連接增強。Orgo 等[42]采用SL算法估計來研究MDD 患者大腦功能連接的性別差異，發(fā)現(xiàn)男性MDD 患者在θ 和β 頻帶上的SL 值明顯比健康對照組高，在θ 頻帶上明顯比女性MDD 患者高。劉楚[20]基于MEG 的α 頻段運用小波一致性方法和優(yōu)化球類聚類方法對MDD 患者的動態(tài)功能連接模式進行分析，發(fā)現(xiàn)MDD 的默認模式網(wǎng)絡、額頂網(wǎng)絡和警醒網(wǎng)絡的腦區(qū)呈現(xiàn)明顯的模塊化和局部耦合的趨勢，體現(xiàn)了MDD 患者全腦信息交互紊亂、局部信息交互強烈的特征。Mumtaz 等[43]采用基于EEG 的SL 特征，結(jié)合支持向量機（support vector machine，SVM）、邏輯斯蒂回歸（logistic regression，LR）和樸素貝葉斯（naive Bayes，NB）等分類模型，在對MDD 患者和健康對照組的實驗中分別得到98%、91.7%、93.6%的分類準確率，驗證了SL 算法是一種很有前景的MDD 診斷方法。

3.4 其他神經(jīng)精神疾病

Wee 等[44]設計了一個基于估算時變網(wǎng)絡的疾病識別框架，結(jié)合STW 算法、融合的LASSO（least absoulute shrinkage and selection operator）正則化稀疏學習算法和圖論分析來處理fMRI 數(shù)據(jù)，計算功能網(wǎng)絡連接強度，發(fā)現(xiàn)包含時間動態(tài)變化的靜息態(tài)fMRI 掃描信息對于提高MCI 患者的診斷準確率具有重要意義。Jun 等[10]利用隱馬爾可夫模型對單個感興趣區(qū)域的時變BOLD 信號波動建模，利用整個大腦感興趣區(qū)域的估計概率作為特征，構(gòu)建了一個分類器，可以在個體水平上區(qū)分自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）和典型發(fā)育障礙（typical developmental disorder，TDD）患者。類似地，Sourty 等[45]提出了積隱馬爾科夫模型（product hidden Markov models，PHMM），并應用在一組靜息態(tài)網(wǎng)絡（resting state networks，RSNs）的動態(tài)功能連接估算上，發(fā)現(xiàn)DLB 患者的2種視覺網(wǎng)絡（枕側(cè)-頂-額網(wǎng)絡和枕中-額網(wǎng)絡）與右側(cè)額頂葉控制網(wǎng)絡之間的依賴性比健康對照組低。對于帕金森?。≒arkinson’s disease，PD），Zhu 等[46]采用STW 算法對PD 患者和健康對照組的靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)進行了研究，發(fā)現(xiàn)PD 患者在中樞前區(qū)和中樞后區(qū)（感覺運動網(wǎng)絡）、枕中回（視覺網(wǎng)絡）、殼質(zhì)（皮層下網(wǎng)絡）和小腦的結(jié)節(jié)變異性均高于健康對照組。此外，在亞網(wǎng)絡層面，PD 患者的皮層下網(wǎng)絡、顯著網(wǎng)絡和視覺網(wǎng)絡的網(wǎng)絡內(nèi)變異性更大，網(wǎng)絡間變異性分布在多個亞網(wǎng)絡對之間。

4 結(jié)語

大腦的動態(tài)功能連接研究提供了一種新的視角和手段去觀察和探索大腦神經(jīng)活動在時間及空間不同層次上的變化特性，如大腦亞穩(wěn)態(tài)動力學的研究，這是靜態(tài)功能連接研究所不能做到的。STW 算法、小波變換分析、SL 算法3 個主要的動態(tài)腦功能連接分析方法適用于處理不同的神經(jīng)功能信號，STW 算法在fMRI 上應用廣泛，小波變換分析和SL 算法對于MEG、EEG 信號分別有著優(yōu)良的降噪性能和追蹤復雜神經(jīng)系統(tǒng)活動信號周期性變化的獨特優(yōu)勢。當然，目前的動態(tài)腦功能連接研究尚存在一些爭議或局限性：一是現(xiàn)有的動態(tài)腦功能連接分析手段主要是依據(jù)體現(xiàn)腦部電磁信號的EEG、MEG 以及體現(xiàn)生理代謝信息的fMRI的BOLD 信號，但這些其實都不是神經(jīng)元活動的直接表現(xiàn)，數(shù)據(jù)的真實科學性還有待理論驗證。此外MEG 信號主要集中在大腦表面皮層，對于深部腦區(qū)，如杏仁核、丘腦等腦區(qū)難以采集到完整的信號信息，可結(jié)合fMRI 等信號進行多模態(tài)影像分析。二是在動態(tài)腦功能連接分析中，新的模型和方法層出不窮，對各種神經(jīng)精神疾病研究的結(jié)果也呈現(xiàn)整體相似、局部相悖的特點，但對各結(jié)果目前還沒有統(tǒng)一比較的方案。因此，基于科學的假設和模型，選擇有效的流程，得出可靠、重復性較高的結(jié)果，才能體現(xiàn)不同數(shù)據(jù)來源及不同分析方法的研究工作之間得出的各結(jié)論的可信度和可解釋度。三是目前對多個腦網(wǎng)絡間動態(tài)交互模式的研究大多停留在定義和分辨各個模式上，模塊之間動態(tài)交互模式的定義方法層出不窮，但并未歸納出這些模式在出現(xiàn)、消失、周期性變化中的規(guī)律，不能科學有據(jù)地分析這些模式在臨床上代表的生理意義。綜上所述，動態(tài)腦功能連接分析在神經(jīng)精神疾病的病理研究、生理機制、臨床應用上展現(xiàn)出了蓬勃的發(fā)展勢頭，結(jié)合可靠性檢驗、機器學習等方法，將大大開拓其對于神經(jīng)精神疾病的研究。