血府逐瘀湯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療急性期氣滯血瘀證糜爛型口腔扁平苔蘚療效及作用機(jī)制分析

張 蕾

遼寧省遼陽(yáng)市中心醫(yī)院口腔科（遼陽(yáng)111000）

口腔扁平苔蘚（Oral lichen planus，OLP）是一種好發(fā)于口腔頰、舌等處黏膜組織的非感染性慢性炎癥性疾病，且發(fā)病多呈現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性。通常女性O(shè)LP發(fā)病率高于男性，尤其在更年期女性發(fā)病率更高。OLP通常反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，不僅影響患者口腔功能，且會(huì)造成心理困擾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［1］。尤其是糜爛型OLP，劇烈的疼痛甚至給患者造成心理陰影；此外，OLP長(zhǎng)期不愈還存在癌變風(fēng)險(xiǎn)［2］。OLP 發(fā)病原因復(fù)雜，目前臨床認(rèn)為其可能與炎癥、免疫、心理等因素相關(guān)，故西醫(yī)治療多用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等，但容易復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期使用副作用大［3］。中醫(yī)將OLP歸屬于“口癬”、“口破”，認(rèn)為其多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)摻雜所致，病邪主要與瘀、濕、熱等有關(guān)，并以此將其分為不同證型。氣滯血瘀證是OLP主要中醫(yī)證型，本研究以此類(lèi)患者為研究對(duì)象，探究血府逐瘀湯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在該類(lèi)患者臨床治療中的應(yīng)用效果和可能作用機(jī)制。

資料和方法

1 一般資料 選擇2017年10月至2019年10月在本院接受診治，且被確診為氣滯血瘀糜爛型OLP患者86例為研究對(duì)象。選擇硬幣投擲的方式對(duì)入選病例分組。對(duì)照組：41例中男性18例，女性23例；年齡23～64歲，平均（46.39±8.92）歲；病程1～24 個(gè)月，平均（11.05±5.59）個(gè)月。研究組：45例中男性19例，女性26例；年齡26～63 歲，平均（48.83±7.82）歲；病程2～24個(gè)月，平均（10.27±5.59）個(gè)月。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合糜爛型OLP診斷［4］及中醫(yī)氣滯血瘀證型分型標(biāo)準(zhǔn)［5］，且經(jīng)臨床癥狀體征和病理檢查確診；年齡≥18歲；急性發(fā)病入院診治；近3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：視網(wǎng)膜病變；肝功能和腎上腺皮質(zhì)功能不全；病毒感染；對(duì)研究所用藥物過(guò)敏；口服中藥湯劑惡心、口吐嚴(yán)重，影響研究；孕期或哺乳期。

2 治療方法 患者入院后徹底清除口腔不良刺激物，接受牙周潔治，呋喃西林漱口水漱口。

2.1 對(duì)照組：接受單純西藥治療，潑尼松（國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207），5 mg／次，1次／d，待口腔黏膜充血糜爛癥狀消失后，停止使用，改用復(fù)方甘草酸片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093006），2片／次，3次／d。選用復(fù)方皮質(zhì)散進(jìn)行局部涂敷，1%碳酸氫鈉溶液局部含漱。

2.2 研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用血府逐瘀湯治療。血府逐瘀湯主方，桃仁12 g，生地黃、當(dāng)歸、紅花、牛膝各9 g，枳殼、赤芍各6 g，桔梗、川芎各5 g，柴胡、甘草各3g。隨證加減：大便秘結(jié)，口渴，納差乏力，口腔黏膜潰瘍相互融合，邊緣突起，周?chē)溲?，劇烈疼痛者重用桃仁和紅花，加黃芩、龍膽草、知母和瀉澤；口腔潰瘍?yōu)槊琢Ｑ谆虺什灰?guī)則狀，且口黃色假膜，假膜剝落易出血，女性月經(jīng)不調(diào)，瘀塊腹痛，加郁金、丹參和延胡索；口苦咽燥，舌紅，重用生地黃、赤芍和當(dāng)歸，加用棗仁、女貞子和熟地黃等。1劑／d，加水煎煮至200～300 ml，分早晚服用。兩組均4周為1個(gè)療程，持續(xù)治療3個(gè)療程，期間注意飲食清淡。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估兩組用藥前后口腔疼痛程度：無(wú)痛=0分、輕度=1～3分、中度=4～6分、重度=7～9分、劇痛=10分。②測(cè)定兩組治療前后口腔黏膜；灰白花斑、充血糜爛和潰瘍等癥狀面積。③SA-6000全自動(dòng)血流變測(cè)試儀測(cè)定兩組患者治療前后血液流變性指標(biāo)血漿黏度（PV）、血沉（ESR）、纖維蛋白原（Fib）和1min血小板聚集率（PAG）。④CytoFLEX 流式細(xì)胞儀用以測(cè)定兩組患者治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)（T 淋巴細(xì)胞亞群，散射比濁法測(cè)定其體液免疫指標(biāo)（Ig M、補(bǔ)體C3），Ig M 試劑盒購(gòu)自于上海斐凡信息技術(shù)有限公司；補(bǔ)體C3試劑盒購(gòu)自于上海希亞克診斷用品有限公司。

依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［6］中的口腔扁平苔蘚臨床效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組持續(xù)治療3個(gè)療程的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)：顯效，口腔黏膜充血糜爛、潰瘍、疼痛等癥狀體征完全消失，灰白花紋無(wú)或輕微；有效，口腔黏膜充血糜爛、潰瘍面積縮小，疼痛減輕，灰白花紋緩解；無(wú)效，口腔黏膜充血糜爛、潰瘍癥狀無(wú)變化，疼痛無(wú)緩解，甚至加重。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料和等級(jí)資料以［例（%）］表示，組間比較分別行χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，比較行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床效果比較 治療3個(gè)療程后，研究組顯效21例（46.67%）、有效23例（51.11%）、無(wú)效1例（2.22%）；對(duì) 照 組 顯 效8 例（19.51%）、有 效24 例（58.54%）、無(wú)效9例（21.95%）。研究組臨床效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.312，P＜0.01）。

2 兩組用藥前后口腔疼痛和黏膜癥狀變化比較治療前，兩組VAS評(píng)分和口腔黏膜灰白花紋、充血糜爛和潰瘍面積間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組VAS評(píng)分明顯下降，灰白花紋、充血糜爛和潰瘍面積均明顯縮小（P＜0.01）；且研究組VAS 評(píng)分和灰白花紋、充血糜爛和潰瘍面積明顯小于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

3 兩組藥用治療前后血液流變性和血小板聚集率變化比較 治療前，兩組血液流變性指標(biāo)PV、ESR、Fib和1minPAG 間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組上述血液流變性指標(biāo)值和1minPAG 未出現(xiàn)明顯變化，研究組均明顯下降（P＜0.01）；且研究組上述血液流變性指標(biāo)值和1minPAG均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

4 兩組用藥治療前后細(xì)胞和體液免疫指標(biāo)變化比較 治療前，兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+／CD8+和體液免疫指標(biāo)Ig M、補(bǔ)體C3間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+、補(bǔ)體C3水平明顯上升，CD4+／CD8+和Ig M 水平明顯下降（P＜0.01）；且研究組上述細(xì)胞免疫和體液免疫指標(biāo)值變化均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表1 兩組用藥治療前后口腔疼痛和黏膜癥狀變化比較

表1 兩組用藥治療前后口腔疼痛和黏膜癥狀變化比較

組 別 n 時(shí) 間 VAS（分） 灰白花紋（cm2） 充血糜爛（cm2） 潰瘍（cm2）對(duì)照組 41 治療前6.27±1.43 5.36±1.22 3.87±0.85 2.66±0.42治療后 2.63±0.67 2.17±1.09 2.02±1.08 1.18±0.31研究組 41 治療前 6.80±1.27 5.31±1.35 3.65±0.81 2.71±0.43治療后1.23±0.60 0.78±0.74 1.19±0.48 0.48±0.31

表2 兩組用藥治療前后血液流變性和血小板聚集率變化比較

表2 兩組用藥治療前后血液流變性和血小板聚集率變化比較

組 別 n 時(shí) 間 PV（mPa·s） ESR（mm／h） Fib（g／L） 1minPAG（%）對(duì)照組 41 治療前1.99±0.66 25.99±6.75 4.78±1.06 45.34±11.43治療后 1.73±0.69 23.36±6.04 4.39±0.89 43.78±7.54研究組 41 治療前 2.02±0.66 26.07±6.68 4.85±1.03 44.84±10.79治療后1.48±0.35 15.92±5.43 3.01±0.58 32.26±6.27

表3 兩組用藥治療前后細(xì)胞和體液免疫指標(biāo)比較

表3 兩組用藥治療前后細(xì)胞和體液免疫指標(biāo)比較

組 別 n 時(shí) 間 CD3+（%） CD4+（%） CD4+／CD8+ Ig M（g／L） 補(bǔ)體C3（g／L）對(duì)照組 41 治療前 56.71±6.26 31.95±4.47 1.62±0.83 1.73±0.52 0.851±0.251治療后 60.35±5.83 35.25±4.58 1.50±0.36 1.51±0.46 0.993±0.278研究組 45 治療前 55.89±6.22 32.13±4.35 1.69±0.81 1.77±0.54 0.872±0.246治療后 65.04±5.75 40.84±5.05 1.33±0.31 1.31±0.35 1.212±0.298

討 論

氣滯血瘀證型OLP 患者口腔黏膜主要表現(xiàn)為灰白斑網(wǎng)花紋、潰瘍、充血糜爛，或伴有色素沉著、大便干結(jié)、疼痛、口苦咽燥、尿黃、女性月經(jīng)量少等。糖皮質(zhì)激素是臨床使用較廣泛的治療OLP的藥物，可與體內(nèi)相應(yīng)受體特異性結(jié)合，可通過(guò)減少組胺、IL-2、TNF-α等炎癥介質(zhì)釋放、滲出，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集并消除，抑制黏膜部位毛細(xì)血管收縮作用等，發(fā)揮較好的抗炎、抗免疫反應(yīng)等作用［7］。糖皮質(zhì)激素在OLP 治療中短期效果較明確，但停藥后易發(fā)生病情反復(fù)。

中醫(yī)辨證研究發(fā)現(xiàn)，糜爛型OLP 患者舌質(zhì)暗紅、舌邊淤血齒痕、舌體胖大、舌苔薄黃，舌尖可見(jiàn)小瘀點(diǎn)，為機(jī)體濕熱邪毒聚集，導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻、氣滯血瘀而至，臨床治療當(dāng)以活血化瘀、清熱解毒為主。血府逐瘀湯中桃仁、當(dāng)歸、紅花、牛膝、川芎、枳殼活血補(bǔ)血行氣；配伍生地黃、赤芍，加強(qiáng)涼血消斑之功效；柴胡清虛熱，與桔梗、枳殼配伍可發(fā)揮疏肝解郁理氣之功效，促使機(jī)體氣血運(yùn)行舒暢；甘草調(diào)和諸藥之功效。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)療程后，研究組臨床效果總體優(yōu)于對(duì)照組，患者口腔VAS評(píng)分和口腔黏膜主要癥狀面積明顯小于對(duì)照組，與黃先菊等［8］采用補(bǔ)氣活血湯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療OLP的臨床效果相一致。可見(jiàn)，血府逐瘀湯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療氣滯血瘀證糜爛型OLP 療效較好。研 究 組 血PV、ESR、Fib、1minPAG、CD4+／CD8+和Ig M 水平均明顯低于對(duì)照組；CD3+、CD4+、補(bǔ)體C3水平明顯高于對(duì)照組。表明，血府逐瘀湯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可有效降低血液黏度，抑制血小板聚集，改善血液微循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，糾正體液免疫紊亂狀態(tài)，這可能也是研究組臨床效果優(yōu)于對(duì)照組的主要原因?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎不僅具有抗PAG 聚集的作用，且有免疫調(diào)節(jié)作用。桃仁、柴胡及其提取物對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能具有雙向調(diào)節(jié)作用［9-10］；紅花和川芎嗪等均對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能具有顯著促進(jìn)作用［11］；當(dāng)歸具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞分泌功能和機(jī)體免疫功能的功效，當(dāng)歸多糖可引起T 淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)NK 細(xì)胞活性、促進(jìn)Ig M 和IgG 及補(bǔ)體C5合成、抑制IL-2釋放［12］；牛膝多糖即可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性和巨噬細(xì)胞吞噬作用，且具有激活細(xì)胞和體液免 疫 應(yīng) 答 的作用，提 高IgG1、IgG2、IgG2b抗體 效價(jià)［13-14］。針對(duì)OLP 發(fā)病機(jī)制研究顯示，OLP 患者細(xì)胞免疫狀態(tài)低下，體液免疫機(jī)制紊亂，主要表現(xiàn)為機(jī)體CD3+、CD4+顯著減少，B 淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)，免疫球蛋白分泌增加，C3補(bǔ)體系統(tǒng)激活等［15-16］。故在使用糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，采用中醫(yī)辨證療法，加用血府逐瘀湯，不僅可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，且可通過(guò)改善血液循環(huán)，調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫狀態(tài)，更好的治療疾病。

綜上所述，血府逐瘀湯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療氣滯血瘀證糜爛型OLP急性期療效較好，可有效改善口腔黏膜癥狀，緩解口腔疼痛，其機(jī)制可能與改變血液流變性，抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等有關(guān)。