丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療冠心病心絞痛療效及對患者NF-κB、GMP-140的影響*

陳曼麗，宮 蕊，齊莉莉，任 珊，李海濱

1.石家莊市第三醫(yī)院老年病科（石家莊050000）；2.河北省兒童醫(yī)院成人內科（石家莊050000）；3.河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院病原生物學教研室（石家莊050017）；4.河北省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科（石家莊050000）；5.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院全科醫(yī)學科（石家莊050000）

冠心病心絞痛是臨床常見的心血管不良事件，在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，冠脈發(fā)生痙攣、血栓形成、血管內皮損傷而引起心肌缺血、缺氧，臨床表現(xiàn)為心前部陣發(fā)性、壓榨性疼痛，如不及時處理，可進展為急性心肌梗死，致殘率、致死率較高［1］。目前西醫(yī)臨床治療冠心病心絞痛主要采用擴張冠脈、改善微循環(huán)、預防血栓形成、調節(jié)血脂、改善血液高凝、高黏狀態(tài)等綜合療法，但藥物不良反應常無法避免［2］。近年來，中醫(yī)藥在冠心病心絞痛治療中的效果已逐步得到重視，活血化瘀類中藥有助于改善心肌缺血及微循環(huán)障礙狀態(tài)，保護心肌功能［3］。丹紅注射液是一種由丹參、紅花組成的中藥復方制劑，具有改善微循環(huán)、保護心臟功能等藥理作用［4］。麝香保心丸是治療冠心病的中成藥物，具有抗粥樣硬化、抗血小板聚集、促進血管新生、調節(jié)血脂等藥理作用［5］。本研究分析了丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療冠心病心絞痛對患者核轉錄因子-κB（NF-κB）、血小板顆粒膜蛋白140（GMP-140）的影響。

資料和方法

1 一般資料 本次研究收集我院2017年4月至2019年4月期間收治的冠心病心絞痛患者100例作為研究對象，使用隨機數(shù)字法分為兩組。對照組：50例，男29 例，女21 例；年齡45～75 歲，平均年齡（59.89±11.96）歲；病程1～13年，平均病程（6.23±1.85）年；心功能分級中Ⅰ級14 例，Ⅱ級21 例，Ⅲ級15例；其中穩(wěn)定型心絞痛24 例，不穩(wěn)定型心絞痛26例；合并癥中高血壓18 例，糖尿病15 例，高血脂10例。研究組：50 例，男26 例，女24 例；年齡45～75歲，平均年齡（60.02±12.11）歲；病程1～13年，平均病程（6.26±1.82）年；心功能分級中Ⅰ級16例，Ⅱ級20例，Ⅲ級14例；其中穩(wěn)定型心絞痛27例，不穩(wěn)定型心絞痛23例；合并癥中高血壓15例，糖尿病16例，高血脂11例。兩組患者在上述臨床資料上比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），且符合2013年修訂的《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的要求。病例納入標準：西醫(yī)符合《缺血性心臟病的命名及診斷標準》［6］中相關診斷標準；中醫(yī)符合《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中心血瘀阻型的辨證標準。排除標準：近期發(fā)生過急性心肌梗死；合并腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；接受過心臟介入術；合并嚴重心律失常、感染性疾病、惡性腫瘤者；過敏體質。

2 治療方法 兩組均給予低鹽、低脂飲食、臥床休息、口服阿司匹林抗凝、瑞舒伐他汀調脂、舌下含硝酸甘油擴冠等基礎治療。

2.1 對照組：在常規(guī)對癥治療基礎上給予丹紅注射液（規(guī)格：10 ml／支，國藥準字Z20026866）治療，將丹紅注射液30 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈注射，1次／d。

2.2 研究組：在常規(guī)對癥治療基礎上給予丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸（規(guī)格：每丸22.5 mg，國藥準字Z31020068）治療，藥味組成包括人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片。用藥方法：口服麝香保心丸1丸／次，3次／d。兩組患者均連續(xù)進行4周的治療。

3 療效評價標準 本次研究分別抽取治療前及治療4周后患者的空腹靜脈血，以轉速3000 r／min、離心半徑8 cm、離心時間10 min分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測脂聯(lián)素（APN）、NF-κB、GMP-140、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-18（IL-18）水平。檢測儀器：美國Hyperion MR Ⅲ型酶標儀，試劑盒生產廠家：南京建成生物工程研究所。分別于治療前、治療4周后采用超聲檢查肱動脈介導內皮依賴性舒張功能（FMD）水平，檢測儀器：彩色多普勒超聲診斷儀。

療效判定標準，顯效為治療后心電圖結果顯示恢復正?；虼笾抡?；有效為經治療后，心電圖結果顯示ST 段下降者經治療后回升0.05 m V 以上；無效為未達到上述標準?？傆行?顯效率+有效率。記錄患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和每次發(fā)作持續(xù)時間。

4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量指標采用（ˉx±s）進行描述，使用獨立樣本t檢驗，心電圖療效等計數(shù)資料使用χ2檢驗比較，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組患者心電圖療效比較 研究組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.762，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者心電圖療效比較［例（%）］

2 兩組患者心絞痛發(fā)作情況比較 兩組在治療前心絞痛發(fā)作次數(shù)及每次發(fā)作持續(xù)時間組間比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。觀察組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)（2.34±0.86）次，少于對照組，每次發(fā)作持續(xù)時間（3.50±0.94）min短于對照組（P＜0.05）。見表2。

3 兩組患者血清細胞因子水平比較 兩組治療前血清細胞因子組間比較，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究組治療后APN、FMD 水平高于對照組，NF-κB、GMP-140、hs-CRP、IL-18 水 平 低 于 對 照 組（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者心絞痛發(fā)作情況比較

表2 兩組患者心絞痛發(fā)作情況比較

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組 別 時 間 心絞痛發(fā)作次數(shù)（次／周）每次發(fā)作持續(xù)時間（min）對照組 治療前5.91±1.64 10.56±2.87治療后 3.61±1.21 6.28±1.37*研究組 治療前 5.86±1.77 10.48±2.91治療后 2.34±0.86 3.50±0.94*

表3 兩組患者血清細胞因子水平比較

表3 兩組患者血清細胞因子水平比較

組 別 時 間 NF-κB（μg／L） GMP-140（ng／ml）APN（mg／L） hs-CRP（mg／L） IL-18（ng／L） FMD（%）對照組 治療前 21.03±3.26 25.85±2.14 3.63±0.54 7.41±0.95 10.02±1.52 5.62±0.81治療后 13.55±3.05 22.64±2.55 5.74±0.61 4.58±0.73 6.08±0.94 7.18±0.96研究組 治療前 20.95±3.35 25.91±2.20 3.60±0.58 7.35±0.96 9.94±1.64 5.66±0.79治療后 8.85±2.74 19.47±2.31 7.80±0.67 3.68±0.65 3.89±0.70 8.25±1.05

4 兩組患者安全性比較 所有患者用藥期間肝腎功能均在正常范圍內，研究組發(fā)生乏力和惡心各1例，腹瀉2例，總不良反應發(fā)生率為8.00%。對照組發(fā)生乏力和惡心各2例，惡心和腹瀉各1例，總不良反應發(fā)生率為12.00%；兩組患者總不良反應發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學意義（χ2=0.444，P=0.505）。

討 論

冠心病心絞痛的發(fā)生機制為冠狀動脈供血不足所引起的心肌短暫、急劇性缺血和缺氧，繼而引發(fā)心前區(qū)壓榨性疼痛等癥狀，包括穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛，其中穩(wěn)定型心絞痛經休息、舌下含服硝酸甘油處理后可得到迅速緩解，而不穩(wěn)定型心絞痛病情比較嚴重，如處理不當可進展至急性心肌梗死而導致患者死亡［8］。擴張冠脈、改善微循環(huán)、預防血栓形成、調節(jié)血脂、改善血液高凝、高黏狀態(tài)等常規(guī)綜合療法可使大多數(shù)患者從中獲益，但仍有部分患者療效欠佳［9］。中醫(yī)學理論分析，冠心病心絞痛是“胸痹”、“真心痛”及“厥心痛”等范疇，與年邁體虛、勞累過度、飲食不節(jié)、情志過極等有關，其基本病機為本虛標實之證，以氣虛為本，血瘀為標。氣血虛弱而血運不暢，導致心脈痹阻，不通則痛。治則以活血化瘀、通脈止痛為法［10］。丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花，具有活血化瘀、通脈舒絡之功效，藥理學研究證實其在改善血液循環(huán)、維護心臟功能方面效果良好［11］。麝香保心丸的主要成分為人工麝香、人參、蟾酥、人工牛黃、肉桂、蘇合香、冰片等，具有芳香溫通、益氣強心之功效，藥理學研究證實其可迅速緩解心絞痛癥狀，減輕心肌缺血程度［12］。

本研究中采用丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療者總有效率高于采用丹紅注射液治療者；治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)少于采用丹紅注射液治療者，每次發(fā)作持續(xù)時間短于采用丹紅注射液治療者。這一結果提示，丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療冠心病心絞痛可更好的控制心絞痛發(fā)作，促使心電圖恢復正常，具有更好的治療效果。這是由于丹紅注射液可提高血管內紅細胞流速，消除沉積于血管內皮的白細胞而保護血管內皮細胞，并能改善微循環(huán)、擴張血管、降低血黏度、抑制細胞內源性膽固醇合成、阻斷自由基產生而保護心肌細胞［13］。麝香保心丸可改善微循環(huán)、擴張冠脈、加強心肌收縮力，并能調節(jié)血脂、保護血管內皮、抑制血管壁炎癥，穩(wěn)定斑塊。兩藥聯(lián)合應用時可產生協(xié)同作用，共同促進心臟血流灌注恢復［14］。

多種細胞因子、炎癥介質參與冠心病心絞痛的發(fā)生和進展，APN 是由脂肪細胞分泌的活性多肽，具有抗炎、抑制血管細胞黏附分子、細胞間黏附分子表達等作用，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。NF-κB 是一種轉錄因子，可誘導、調控多種炎癥因子、趨化因子轉錄，加重機體炎癥反應和血管內皮損傷程度。GMP140 又稱P-選擇素，常存在于血小板、內皮細胞的weibel-palade小體及顆粒膜上。當血小板或內皮細胞活化時，GMP-140在膜表面表達，酶解后釋放入血，促進白細胞、血小板黏附、聚集，促使炎癥細胞局部浸潤，釋放大量組織活性因子而導致斑塊穩(wěn)定性下降、破裂。hs-CRP是肝臟合成的急性時相反應蛋白，可以敏感的反映機體炎癥狀態(tài)并判斷斑塊穩(wěn)定性、心血管疾病病情及預后。IL-18是一種促炎因子，可誘導冠狀動脈平滑肌細胞增殖、遷移而引起心室重構。本研究中采用丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療者APN 水平高于采用丹紅注射液治療者，NF-κB、GMP-140、hs-CRP、IL-18水平低于采用丹紅注射液治療者。這一結果提示，丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療冠心病心絞痛可通過調節(jié)炎癥因子的表達水平而減輕炎癥反應、保護血管內皮、穩(wěn)定斑塊。血管舒縮功能異常是冠心病患者常見的病理變化，也是影響心肌血供的主要原因之一。本研究中采用丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療者FMD 高于采用丹紅注射液治療者。這一結果提示，丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療冠心病心絞痛可更好的改善患者血管舒縮功能，保障心肌血供。本研究還發(fā)現(xiàn)，采用丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療者總不良反應發(fā)生率與采用丹紅注射液治療者比較，無統(tǒng)計學意義。這一結果提示，加用麝香保心丸并未增加患者的不良反應風險，安全性良好。

總之，丹紅注射液聯(lián)合麝香保心丸治療冠心病心絞痛可減輕炎癥反應，調節(jié)APN、FMD、NF-κB、GMP-140的表達水平，且不增加不良反應。