老年慢性阻塞性肺疾病病人中炎癥因子、25-羥維生素D3 水平變化及急性發(fā)作的相關(guān)危險(xiǎn)因素

張連霞 趙慧霞 于世杰 朱筱慧 康千寬 吳燕

COPD 是一種致殘、致死率較高的慢性肺部疾病［1］。 COPD 與有害氣體及有害顆粒的慢性氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)［2］，具有氣流受限不完全可逆等特點(diǎn)。 炎癥因子及具有免疫調(diào)節(jié)的血清25-羥基維生素D3［25(OH)2D3］水平的變化均與COPD 的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)［3］。 本研究通過對(duì)比COPD 急性發(fā)作期、疾病緩解期和健康人群體內(nèi)相關(guān)指標(biāo)的變化，以觀察炎癥因子、血管新生、25(OH)2D3及肺功能與COPD 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，并分析COPD 急性加重(AECOPD)的危險(xiǎn)因素，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017 年10 月至2018 年12 月于我院就診的COPD 病人110 例，男67 例，女43 例，年齡60～82 歲，平均(67.19±3.20)歲。 急性發(fā)作期病人42 例作為AECOPD 組，男23 例，女19 例，平均年齡(66.84±4.59)歲；緩解期病人68 例作為COPD 組，男45 例，女23 例，平均年齡(67.08±4.81)歲。 選取同期健康體檢者60 作為對(duì)照組，男33 例，女27 例，平均年齡(66.29±4.02)歲。 3 組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。 將1 年內(nèi)因AECOPD 住院≥2 次的50 例病人歸為高危人群，將＜2 次的60 例病人歸為低危人群［4］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：AECOPD 組和COPD 組病人均符合2013 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。 急性加重判斷標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽、痰量增多、喘息加重、可伴發(fā)熱等。 緩解期判定標(biāo)準(zhǔn)：病人經(jīng)治療癥狀緩解，胸部X 線及血?dú)夥治鼋咏∪思毙园l(fā)作前相對(duì)正常水平，達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)［1］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管擴(kuò)張及哮喘、胸部外傷、肺及胸腔腫瘤、氣胸或已知的其他呼吸系統(tǒng)疾??；癌癥、腎炎、血液病等疾病和精神病病人；嚴(yán)重肝腎功能不全或心腦血管疾病等引起的各種感染性疾病；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或未完成本研究規(guī)定的相關(guān)檢測(cè)。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，所有病人及家屬均知情同意。

1.2 觀察指標(biāo) AECOPD 組于入院次日抽取空腹外周肘靜脈血5 mL，COPD 組于出院前1 d 抽取空腹外周肘靜脈血5 mL，對(duì)照組于門診部采集血樣。 采用ELISA 法檢測(cè)炎癥因子TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGFβ)、IL-10；采用雙抗體夾心ELISA 法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與25(OH)2D3；使用肺功能儀測(cè)定肺功能：FEV1、FVC、FEV1 /FVC。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用獨(dú)立t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)；對(duì)單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各因素進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組炎癥因子水平比較 AECOPD 組和COPD組的TNF-α、TGF-β 水平均顯著高于對(duì)照組，IL-10 水平均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)；AECOPD 組和COPD組間上述指標(biāo)比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 3 組炎癥因子水平比較(，pg/mL)

表1 3 組炎癥因子水平比較(，pg/mL)

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與COPD 組比較，△P＜0.05

組別 n TNF-α TGF-β IL-10 AECOPD 組42 67.91±12.09*△ 197.68±50.01*△ 3.94±0.65*△COPD 組 68 25.41±6.43* 36.03±18.68* 5.39±2.59*對(duì)照組 60 11.96±5.69 4.01±2.64 10.64±3.54

2.2 3 組VEGF、25(OH)2D3水平比較 AECOPD 組和COPD 組的VEGF 水平均顯著高于對(duì)照組，25(OH)2D3水平均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)；AECOPD組和COPD 組間上述指標(biāo)比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 見表2。

表2 3 組VEGF、25(OH)2D3水平比較

表2 3 組VEGF、25(OH)2D3水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與COPD 組比較，△P＜0.05

組別 n VEGF（μg/L） 25（OH）2D3（pg/mL）AECOPD 組 42 104.21±53.29*△ 27.10±5.16*△COPD 組 68 60.09±36.91* 29.16±5.07*對(duì)照組 60 17.28±6.17 31.30±5.66

2.3 3 組肺功能指標(biāo)比較 AECOPD 組和COPD 組FEV1、FVC、 FEV1/FVC 均 顯 著 低 于 對(duì) 照 組， 且AECOPD 組較COPD 組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 見表3。

表3 3 組肺功能指標(biāo)比較

表3 3 組肺功能指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與COPD 組比較，△P＜0.05

組別 n FEV1（L） FVC（L） FEV1 /FVC（%）AECOPD 組42 1.17±0.19*△ 1.55±0.59*△ 39.31±7.07*△COPD 組 68 1.81±0.35* 2.01±0.68* 56.23±8.06*對(duì)照組 60 2.63±0.17 2.80±0.56 86.49±7.60

2.4 AECOPD 相關(guān)因素單因素分析 AECOPD 與長(zhǎng)期吸入藥物、流感疫苗注射、長(zhǎng)期家庭氧療、肺功能障礙、吸煙、COPD 并發(fā)癥、氣促程度有關(guān)(P＜0.05)，與性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病及COPD 病程無關(guān)(P ＞0.05)。 見表4。

表4 AECOPD 相關(guān)因素單因素分析(n)

2.5 AECOPD 相關(guān)因素Logistic 多因素回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，重度肺功能障礙和正在吸煙是AECOPD 的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，長(zhǎng)期家庭氧療和長(zhǎng)期藥物吸入是AECOPD 的保護(hù)因素(P ＜0.05)。 見表5。

3 討論

COPD 發(fā)病機(jī)制主要與氣道和肺部慢性炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等有關(guān)。 而慢性炎癥、肺泡破壞、氣道和血管重塑等是老年COPD 的典型特征［5］，此外由于老年人的機(jī)體衰退，肺中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞亦會(huì)隨之增加，釋放更多TNF-α、TGF-β 等炎性介質(zhì)，從而進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，并加速破壞肺結(jié)構(gòu)［6-7］。 Cristovao 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，COPD 病人氧化應(yīng)激標(biāo)記物顯著高于健康對(duì)照者，且AECOPD 病人氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯增加，并進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。

表5 AECOPD 相關(guān)因素Logistic 多因素回歸分析

本文通過對(duì)比急性發(fā)作期及緩解期COPD 病人與健康者的TNF-α、TGF-β、IL-10 水平，發(fā)現(xiàn)TNF-α、TGFβ 水平隨著COPD 急性加重而增加，且均顯著高于健康者。 本研究也發(fā)現(xiàn)，AECOPD 組IL-10 水平顯著低于COPD 組及健康對(duì)照組。

老年人由于機(jī)體衰弱，肺功能下降，體內(nèi)炎癥因子水平明顯升高，使其更易發(fā)生COPD［9］。 由于缺氧、炎癥反應(yīng)及炎癥介質(zhì)等作用，使血清VEGF 表達(dá)增加，促進(jìn)血漿蛋白等滲出，導(dǎo)致氣道黏膜水腫、基底膜增厚、氣道上皮組織纖維化，進(jìn)一步促進(jìn)管腔狹窄及氣道壁增厚，從而影響氣道重構(gòu)［9］。 本文研究結(jié)果亦顯示，AECOPD 組病人VEGF 水平顯著高于COPD 組，且COPD 組顯著高于健康對(duì)照組，說明AECOPD 病人VEGF 水平顯著增加。 相關(guān)研究顯示，老年COPD 病人血清25(OH)2D3下降程度與COPD 嚴(yán)重程度相關(guān)［10］，且COPD 病人血清25(OH)2D3水平顯著低于健康者。 Afzal 等［11］的研究亦報(bào)道老年COPD 的發(fā)病與維生素D 的缺乏相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。 本文研究了影響COPD 病人急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，吸煙、重度肺功能障礙是老年AECOPD的危險(xiǎn)因素。 有研究表明，吸煙量和煙齡與對(duì)肺通氣和交換氧氣的功能損害成正比， 造成肺功能下降， 容易誘發(fā)AECOPD［12］。 本研究還顯示長(zhǎng)期吸入藥物、長(zhǎng)期家庭氧療是老年AECOPD 病人的保護(hù)因素。 可能是因?yàn)殚L(zhǎng)期家庭氧療可改善病人缺氧及呼吸困難等癥狀，減輕低氧血癥及相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)；長(zhǎng)期吸入減輕氣道炎癥作用的藥物可有效改善肺功能，提高肺泡有效通氣量，減輕臨床癥狀，從而預(yù)防AECOPD。

綜上所述，AECOPD 病人炎性介質(zhì)、VEGF、25(OH)2D3及肺功能的變化顯著，吸煙和重度肺功能障礙是老年AECOPD 的危險(xiǎn)因素。