TIPS 聯(lián)合125I 粒子植入治療肝癌門脈主干癌栓及合并癥的效果

張 玥，王 濤，岳振東，趙洪偉，王 磊，范振華，何福亮，吳一凡，劉福全

門靜脈癌栓是原發(fā)性肝癌（PHC）晚期重要特征之一，主要是由肝癌細(xì)胞隨血液逆流入門靜脈所致，有文獻(xiàn)報道肝癌門靜脈癌栓的發(fā)生率為44%～66.2%[1-2]，其中門靜脈主干癌栓約占癌栓的2.6%[3]。在門靜脈癌栓的各種類型中，門靜脈主干癌栓的治療有一定的難度，其自然生存期只有2.7～4 個月[3]，嚴(yán)重影響肝癌的預(yù)后。近年125I 粒子治療門靜脈主干癌栓獲得了廣泛的關(guān)注，可有效地縮小癌栓體積[4]。門靜脈主干癌栓可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，其中較常見的是門靜脈高壓及其所致的并發(fā)癥——腹水及消化道出血等。TIPS 治療門靜脈高壓及其并發(fā)癥具有較好的療效[5]。本研究旨在探究TIPS 聯(lián)合125I 粒子治療門靜脈主干癌栓及其并發(fā)癥的療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2011 年1 月至2016 年3 月在北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院介入治療科接受TIPS 治療原發(fā)性肝癌門靜脈主干癌栓合并門靜脈高壓的患者102 例，患者肝癌的巴塞羅那分級（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）均為C 級。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70 歲；②按照中國抗癌協(xié)會制定的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，確診為原發(fā)性肝癌合并門靜脈主干癌栓；③存在TIPS 手術(shù)指征，如：保守/內(nèi)鏡治療無效的急性或反復(fù)靜脈曲張出血、預(yù)防性再出血、不適合內(nèi)鏡治療的脈曲張出血、難治性肝硬化腹水/胸腔積液。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有TIPS 禁忌證[7]；②術(shù)前預(yù)估需要經(jīng)過腫瘤建立分流通道的患者；③預(yù)期壽命小于3 個月。本組102 例患者中45 例行單純TIPS術(shù)（對照組），57 例行TIPS 術(shù)聯(lián)合125I 放射粒子植入術(shù)（研究組），兩組的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。本研究通過我院倫理委員會審批，患者及家屬治療前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前進(jìn)行血常規(guī)、尿糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血氨、心電圖、肝脾超聲、肝血管超聲、腹部增強(qiáng)CT 和/或MR 檢查、胃鏡和/或鋇餐上消化道造影檢查，針對少見肝硬化原因，進(jìn)行特殊檢查。排除潰瘍及其他疾病引起的消化道出血。適當(dāng)糾正肝功能、凝血功能及血小板計數(shù)等，以適應(yīng)TIPS 手術(shù)要求。向患者及家屬交代手術(shù)效果和風(fēng)險，并簽訂手術(shù)知情同意書。

1.2.2 手術(shù)操作

1.2.2.1 術(shù)前影像學(xué)分析：分為兩種情況，①影像學(xué)顯示肝內(nèi)門靜脈完全通暢或部分通暢（癌栓沒有完全堵塞血管），先行經(jīng)股動脈穿刺，通過股動脈進(jìn)行腸系膜上動脈或脾動脈插管造影，間接門靜脈造影定位后，再進(jìn)行TIPS 術(shù)，如果沒有成功，可選擇TIPS 聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺門靜脈；②影像學(xué)顯示肝內(nèi)門靜脈不通（癌栓完全堵塞血管），可直接進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺門靜脈，成功后于門靜脈內(nèi)留置導(dǎo)管作為門靜脈標(biāo)記，再進(jìn)行TIPS 術(shù)。

1.2.2.2 單純TIPS 術(shù)：常規(guī)穿刺右頸內(nèi)靜脈插管至下腔靜脈及肝靜脈造影，更換RUPS-100（美國，COOK 公司），選擇合適的位置和角度經(jīng)肝靜脈或肝段下腔靜脈穿刺肝內(nèi)門靜脈，經(jīng)導(dǎo)管手推對比劑或造影證實(shí)導(dǎo)管在門靜脈內(nèi)，將套裝置入肝內(nèi)門靜脈內(nèi)，經(jīng)RUPS-100 外鞘置入2 根（或3 根）超滑長導(dǎo)絲至脾靜脈和腸系膜上靜脈內(nèi)各1 根，留置導(dǎo)絲，拔出外鞘，經(jīng)1 根（或2 根）導(dǎo)絲插入4 F 造影導(dǎo)管至癌栓的遠(yuǎn)端血管內(nèi)，經(jīng)另1 根導(dǎo)絲重新置入RUPS-100 套裝至門靜脈內(nèi)，經(jīng)外鞘將5 F 豬尾導(dǎo)管置入脾靜脈或腸系膜上靜脈，進(jìn)行門靜脈造影并測量門靜脈壓力。更換導(dǎo)管栓塞曲張靜脈。再沿導(dǎo)絲引入球囊（直徑7、8、10 mm）進(jìn)行擴(kuò)張預(yù)分流通道，然后植入支架（美國，BARD 公司Fluency 覆膜支架，直徑為7、8、10、12 mm）建立分流通道。如果癌栓遠(yuǎn)端門靜脈直徑超過12 mm，遠(yuǎn)端植入12 mm 支架覆蓋癌栓，肝實(shí)質(zhì)及近端植入8 mm 支架（若Child-Pugh評分超過11 分的，應(yīng)用7 mm 支架）；如果癌栓遠(yuǎn)端門靜脈直徑≤12 mm，則遠(yuǎn)端植入10 mm 支架覆蓋癌栓，肝實(shí)質(zhì)及近端植入8 mm 支架（若Child-Pugh評分超過11 分的，應(yīng)用7 mm 支架），支架遠(yuǎn)端要超過癌栓至少1 cm，分流道全程應(yīng)用覆膜支架。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2.2.3 TIPS+經(jīng)導(dǎo)管125I 放射粒子植入術(shù)：在如上TIPS 基礎(chǔ)上，進(jìn)行125I 粒子植入術(shù)。成功建立分流道后，將支架與癌栓之間的導(dǎo)管與粒子釋放槍鏈接，緩慢后退導(dǎo)管的同時，經(jīng)導(dǎo)管釋放125I 粒子（中國，同幅股份有限公司），直至門靜脈主干及分支癌栓的近端，放射粒子在全部癌栓內(nèi)盡可能連續(xù)整齊排列。植入粒子完畢后，再次測量門靜脈壓力及門靜脈造影。如果與經(jīng)皮肝穿刺門靜脈聯(lián)合應(yīng)用，TIPS 完成后，拔出經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門靜脈導(dǎo)管，在拔出過程中，嚴(yán)格封堵肝穿刺通道，以免腹腔或胸腔出血。

125I 粒子的放射半徑為2 cm 左右，放射范圍為粒子周圍360°無死角，可以覆蓋癌栓的各個位置。植入粒子數(shù)的計算公式：癌栓梗阻段長度（mm）/4.5+2，本次使用的125I 粒子的長為（4.5±0.5） mm，直徑為（0.8±0.05） mm。

1.2.3 腫瘤治療

1.2.3.1 TACE 或TAE：對于Child-Pugh A 級的患者，可于門靜脈支架植入前或后根據(jù)病灶的大小及供血情況應(yīng)用TACE。栓塞劑為碘化油3～30 mL；吡柔比星30～50 mg、羥基喜樹堿10～20 mg。對于Child-Pugh B 級的患者行TACE 的劑量如下，栓塞劑為碘化油5～25 mL；吡柔比星10～20 mg、羥基喜樹堿5～10 mg；對于Child-Pugh C 級的患者，在TIPS 或TIPS 聯(lián)合粒子術(shù)后待肝功能恢復(fù)，再進(jìn)行TAE。Child-Pugh C 級主要是頑固性腹水的患者，14 例C 級患者術(shù)后10～30 d 恢復(fù)B 級，8 例恢復(fù)A 級。1 例B 級患者術(shù)后肝功能降為C 級，主要是腫瘤較大，已進(jìn)行3 次TACE，對肝臟已經(jīng)有損傷，TIPS 后加重了損傷造成。操作時經(jīng)右（常規(guī)）或左股動脈穿刺插管，肝動脈造影后，將導(dǎo)管選至病灶直接供血動脈，盡量接近病灶，進(jìn)行栓塞及灌注化療藥物，根據(jù)腫瘤病灶的大小、動脈供血情況及肝功能狀態(tài)，決定治療的間隔和治療的次數(shù)，一般1～6 個月進(jìn)行1 次。

1.2.3.2 RFA 術(shù)：對于病灶直徑≤5 cm 且病灶供血豐富的患者，先進(jìn)行TACE 或TAE 后，間隔3～15 d（根據(jù)患者的反應(yīng)情況），再實(shí)施RFA；對于病灶直徑＞5 cm 的患者，在行1 次或數(shù)次TACE 或TAE 后，待影像學(xué)顯示病灶沒有肝動脈供血或?qū)Ч軣o法進(jìn)入病灶供血動脈，對影像學(xué)顯示存活的部分病灶再行射RFA 術(shù)。

1.2.3.3 靶向治療：本組102 例患者中有39 例在術(shù)后應(yīng)用索拉菲尼進(jìn)行治療，400 mg 口服，2 次/d，療程6 個月，可根據(jù)情況減量至600、400、200 mg/d。18 例完成全療程治療，21 例由于腫瘤晚期、死亡、不良反應(yīng)重、經(jīng)濟(jì)問題等沒有完成全療程。

1.2.4 隨訪及觀察指標(biāo) 除針對腫瘤治療的系統(tǒng)隨訪外，TIPS 術(shù)后3、6、12、18、24 個月分別復(fù)查和隨訪，獲得患者的血尿糞常規(guī)、生化、凝血、肝血管超聲、粒子分布情況等指標(biāo)，在隨訪過程中觀察患者的生存質(zhì)量及生存時間，對于不能定期復(fù)查的患者通過電話和微信進(jìn)行隨訪等。

由2 名副高職稱以上醫(yī)師分別結(jié)合術(shù)前和術(shù)后影像學(xué)表現(xiàn)，依據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行MPVTT 療效評價，如評價結(jié)果不一致則共同討論決定，同時觀察治療前后門靜脈主干的通暢情況：完全緩解（CR），影像學(xué)示門靜脈主干癌栓不顯示；部分緩解（PR），影像學(xué)示門靜脈主干癌栓的直徑較術(shù)前縮小，并且沒有向門靜脈遠(yuǎn)端發(fā)展；病灶穩(wěn)定（SD），影像學(xué)示門靜脈主干癌栓的直徑較術(shù)前變化不大，且沒有向門靜脈遠(yuǎn)端發(fā)展；病灶進(jìn)展（PD），影像學(xué)顯示向門靜脈遠(yuǎn)端發(fā)展或門靜脈主干癌栓的直徑較術(shù)前增大。觀察指標(biāo)及臨床療效評價參考mRECIST[8]，標(biāo)準(zhǔn)緩解率=（CR+PR）/治療例數(shù)×100%，總有效率=（CR+PR+SD）/治療例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者的年齡、門靜脈壓力采用±s 表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，分流前后門靜脈壓力比較采用配對t 檢驗(yàn)；性別、肝硬化病因、門脈主干癌栓的類型、主要臨床癥狀、Child-Pugh 分級、癌灶數(shù)量、癌灶直徑分類、索拉菲尼應(yīng)用情況、是否進(jìn)行過硬化治療、TACE/TAE 治療次數(shù)、射頻消融次數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)緩解率、總有效率采用例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；累積生存率、分流道再狹窄率、癥狀復(fù)發(fā)率比較采用Log-rank 檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的術(shù)中情況比較

研究組每例患者植入粒子數(shù)31～65 顆，平均每例（43.2±8.7）顆。兩組均無死亡及嚴(yán)重合并癥發(fā)生，典型病例見圖1、2。兩組在分流后的門靜脈壓力均低于分流前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.2 兩組的治療效果比較

全部患者隨訪2 年。研究組隨訪期間125I 粒子脫落移位至肺內(nèi)12 例，但無肺部癥狀。研究組的標(biāo)準(zhǔn)緩解率和總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

圖1 典型病例1（男，56 歲，原發(fā)性肝癌，門靜脈主干癌栓合并急性消化道出血）行TIPS+經(jīng)導(dǎo)管125I 粒子植入術(shù)治療前后

圖2 典型病例2（男，61 歲，原發(fā)性肝癌，門靜脈主干癌栓合并消化道出血，內(nèi)鏡下硬化治療兩次后仍然出血）行TIPS+經(jīng)導(dǎo)管125I 粒子植入術(shù)

表2 兩組分流前后的門靜脈壓力比較（ x ±s）

表3 兩組療效比較

2.3 兩組的預(yù)后情況比較

術(shù)后6、12、24 個月，研究組的累積生存率分別為：78.9%（45/57）、43.9%（25/57）、15.8%（9/57）高于對照組的66.7%（30/45）、24.4%（11/45）、4.4%（2/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.017），見圖3。研究組和對照組的中位生存期分別為11.76（95%CI：9.41～14.11）個月和7.3（95%CI：6.15～8.46）個月，研究組2 例術(shù)后13 及15 個月新發(fā)肺轉(zhuǎn)移，對照組2 例術(shù)后9 及17 個月新發(fā)肺轉(zhuǎn)移，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖3 兩組的術(shù)后累積生存率曲線

術(shù)后6 個月，研究組的分流道累積再狹窄率為8.8%（5/57），低于對照組的24.4%（11/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006）。研究組的癥狀復(fù)發(fā)率為10.5%（6/57），低于對照組的26.7%（12/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005），見圖4、5。

圖4 兩組的分流道再狹窄率曲線

圖5 兩組術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)率曲線

3 討論

門靜脈癌栓在臨床上根據(jù)癌栓侵犯門靜脈部位的不同，一般分為Ⅰ～Ⅳ型，本文的研究對象是較嚴(yán)重的累及門靜脈主干的Ⅲ型癌栓的患者，患者多伴有肝硬化、分支癌栓或主干近端癌栓及腹水，不適合門脈支架植入術(shù)，適合TIPS 術(shù)，可以更好地降低門靜脈壓力，預(yù)防和治療門靜脈高壓癥，提高患者的生活質(zhì)量，恢復(fù)肝功能，給患者原發(fā)灶的治療提供了機(jī)會，但該技術(shù)并不能控制腫瘤和癌栓的發(fā)展，因此，該技術(shù)的應(yīng)用并未能明顯延長患者的生存期[9]。Liu 等[10]報道了一組手術(shù)成功率達(dá)97%的58 例因門靜脈癌栓行TIPS 手術(shù)治療的患者，結(jié)果顯示門靜脈癌栓程度重是肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素，且TIPS是一種有效的緩解手段，但患者的術(shù)后生存期并沒有明顯延長。本研究中對照組的生存率與之前單純TIPS 加TACE 治療門靜脈高壓患者合并門靜脈癌栓的研究基本一致[11]，即合并門靜脈主干癌栓的患者生存率低。

近年來，應(yīng)用放射性粒子治療門靜脈癌栓取得一定效果[12-14]。采用的放射源主要是125I，其產(chǎn)生的γ 射線，放射距離短，避免了外放射治療瘤栓局部放射劑量低、周圍正常組織損傷重等缺點(diǎn)，具有較高的放射準(zhǔn)確度，降低了周圍正常組織受損的程度，提高了門靜脈癌栓的治療效果。Luo 等[12]比較了放射粒子125I+支架+TACE 與支架+TACE 治療門靜脈癌栓的效果，結(jié)果顯示前者的1、2、3 年的生存率分別為：41.4%、23.3%、6.2%，高于后者的10.3%、0%、0%；前者的中位生存期亦明顯長于后者[（9.9±0.9）個月對（4.9±0.5）個月]。Yu 等[14]應(yīng)用125I+支架+TACE 與3-DCRT+支架+TACE 治療門靜脈癌栓，結(jié)果示前者1、2 年的生存率分別為48.8%、32.0%，高于后者的32.0%、11.3%；中位生存時間為（10.5±1.2）個月，高于后者的（9.5±1.8）個月；支架阻塞率為70.7%，低于后者的77.4%；支架通暢時間為（10.3±1.1）個月，長于后者的（8.7±0.7）個月。

以上文獻(xiàn)報道的入選病例均有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，如至少門脈一級分支通暢、肝功能Child-Pugh 分級為A 或B 級、沒有頑固性腹水等的患者，而且植入的粒子數(shù)是固定的，不能調(diào)整；自制粒子條或粒子支架植入門靜脈屬于臨床研究階段；對門靜脈分支的癌栓幾乎起不到作用；且只能緩解癌栓引起的門靜脈壓力，對肝硬化引起的門靜脈高壓不起作用，支架閉塞率高，在技術(shù)上相對容易。

本研究的病例與文獻(xiàn)報道有諸多不同，這些病例臨床癥狀比較重，如本組患者均合并門靜脈高壓癥（消化道出血、頑固性腹水等）、肝功能Child-Pugh分級C 級的患者占有一定的比率、合并相當(dāng)?shù)拈T靜脈一級分支堵塞的患者等經(jīng)導(dǎo)管放射性粒子植入術(shù)并未給患者增加更大的風(fēng)險，為防止放射粒子移位，行TIPS 時，遠(yuǎn)端選擇直徑較大的全覆膜Fluency 支架（沒有選擇Viatorr 支架的原因：①當(dāng)時沒有進(jìn)入國內(nèi)市場/醫(yī)院，不能使用；②Viatorr 支架前部有2 cm 長裸區(qū)，粒子會脫落和移位；③價格較貴）覆蓋癌栓，使支架與癌栓之間貼的緊密，使放射粒子固定良好，以免粒子脫落和移位。近端應(yīng)用較小的支架，適當(dāng)?shù)南拗品至鳎黾痈蝺?nèi)灌注。這一技術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)在于根據(jù)計算出的粒子數(shù)量及植入間距，可以適當(dāng)調(diào)整，以達(dá)到治療的放射量和癌栓的全覆蓋（包括門靜脈分支內(nèi)的癌栓-導(dǎo)管進(jìn)入門靜脈分支植入粒子），對門靜脈分支的癌栓也起到與主干癌栓相同的治療作用，放射范圍和強(qiáng)度更加靈活。TIPS 技術(shù)和組織間粒子植入術(shù)已廣泛用于臨床，屬于臨床應(yīng)用技術(shù)。同時該技術(shù)能顯著降低癌栓和肝硬化引起的門靜脈壓力，支架通暢率高，對提高主干癌栓的總體有效率有顯著意義，給部分患者（如Child-Pugh分級C 級）提供了治療原發(fā)病灶的機(jī)會（肝功能改善）。不足之處是粒子的排列并不十分均勻，可以適當(dāng)增加粒子的數(shù)量加以彌補(bǔ)。

總之，TIPS 聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管125I 放射性粒子植入治療門靜脈主干癌栓及其合并癥，具有良好的治療效果，既能治療和控制門靜脈癌栓，也能顯著降低門靜脈壓力，預(yù)防和治療門靜脈高壓癥。這一技術(shù)方式新穎，安全性高，對周圍組織損傷小。但由于粒子植入后的內(nèi)放療作用，可能使得癌栓體積縮小、松解，支架與癌栓之間重新恢復(fù)部分血流，而導(dǎo)致125I 放射性粒子移位脫落至肺（本研究中12 例），盡管沒有引起臨床癥狀，仍需要大組病例的觀察，另外，粒子分布不十分均勻，需要適當(dāng)補(bǔ)充粒子的數(shù)量，盡管本組病例沒有與粒子相關(guān)的并發(fā)癥，但由于放射劑量有所增加，對局部正常的組織或器官是否造成嚴(yán)重的損害，還需要進(jìn)一步探討研究，也需要開展提高植入粒子均勻性的研究。