動態(tài)血管模型在六氟化硫微泡聯(lián)合高強度聚焦超聲消融富血供子宮肌瘤中的增效作用

寸江平，趙 衛(wèi)，范宏杰，易根發(fā)，王 滔，姚瑞紅

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound,HIFU）消融子宮肌瘤的療效已得到肯定，但對于富血供肌瘤能量沉積困難，影響療效和治療工作效率的提升[1-2]。大量的臨床研究顯示超聲微泡增強對比劑具有HIFU 消融增效作用[3-4]，但微泡對比劑并不具有靶向運動，正常組織內也存在，這可能導致周圍組織的副損傷，且不同類型的肌瘤以及周圍不同組織結構的增強時機和強度不同。動態(tài)血管模型（dynamic vascular pattern，DVP）是利用對比劑增強超聲造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）動態(tài)顯示病灶及組織器官內超聲微泡對比劑填充過程的分析技術，可定量分析肌瘤內超聲微泡的濃度、滯留時間及廓清速度[5]。DVP 聯(lián)合六氟化硫微泡（聲諾維，SonoVue）有望進一步提高HIFU 消融療效、工作效率及安全性。本文旨在探討DVP 指導下聲諾維聯(lián)合HIFU 消融富血供子宮肌瘤的增效作用及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

本文分別回顧性收集了2014 年7 月至2016 年10 月于昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院36 例患者（僅采用聲諾維進行術前評估和術后療效評價，即治療過程中未使用聲諾維）作為空白對照（對照組）；前瞻性收集了60 例富血供子宮肌瘤患者（術前肌瘤MRI 增強掃描呈明顯強化，即肌瘤強化程度高于正常子宮肌層的強化程度），并根據(jù)隨機數(shù)字表隨機分兩組，其中32 例為非DVP 增效組（非DVP 組），在聲諾維推注后1min 接受HIFU 治療；28 例為DVP組，在DVP 指導下選擇最佳時機行HIFU 消融治療。

1.2 方法

1.2.1 HIFU 消融 患者在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛下，采用JC200聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（重慶海扶科技有限公司）。DVP 組治療前將監(jiān)控超聲探頭調整至肌瘤最大層面至造影狀態(tài)，經手背靜脈團注法快速注射1.5 mL聲諾維，再用5 mL 0.9%NaCl 溶液沖洗靜脈通道，保持超聲探頭不動，直至微泡對比劑完全廓清，然后將造影動態(tài)圖像傳輸至SonoLiverCAP 軟件進行分析，獲得聲諾維在肌瘤內及肌層的時間強度曲線（time intensity cures，TIC），進一步處理病灶與周圍組織的增強水平得到DVP。DVP 組患者在DVP 指導下，當肌瘤內聲諾維處于上升時間或達到高峰且周圍正常組織處于廓清時段時開始HIFU 消融，當聲諾維在體內完全代謝完（8 min），再次同等劑量推注聲諾維，隨后相同間隔時間開始HIFU 消融，共推注4次，總劑量為6 mL，待消融滿意結束手術。 非DVP組患者在靜脈推注1.5 mL 聲諾維后1 min 開始行HIFU 治療，待聲諾維代謝完后繼續(xù)推注聲諾維間隔1 min 繼續(xù)消融，直到肌瘤內出現(xiàn)大片狀團塊狀灰度變化，造影明確后結束手術。對照組患者第一次推注聲諾維后待其完全廓清后開始消融，治療過程中不使用聲諾維，待造影明確消融效果后結束手術。記錄HIFU 治療參數(shù)，包括手術時間（min）、灰度變化時間（s）、超聲輻照時間（s）。治療劑量（J）=超聲輻照時間（s）×治療功率（W）。

1.2.2 MRI 掃描 MRI 檢查采用Achieva 3.0T 成像儀（Philips 公司，荷蘭）及HD×t 3.0T 成像儀（GE公司，美國）。根據(jù)術前盆腔MRI，記錄基線數(shù)據(jù)：子宮位置（前位、中位、后位）、肌瘤的位置（前壁、后壁、側壁、宮底）、肌瘤類型（肌壁間、漿膜下、黏膜下）、肌瘤T2WI[6-7]：低信號（信號強度與骨骼肌相似）；等信號（信號強度高于骨骼肌但是低于子宮肌層）；混雜信號（肌瘤內混有2 種或2 種以上的信號類型）；高信號（肌瘤信號相似或高于子宮肌層）。基于MRI-T2WI 分別測量肌瘤的3 個徑線，即上下徑（D1）、前后徑（D2）、左右徑（D3）。對于多發(fā)性子宮肌瘤，計算最大子宮肌瘤體積。計數(shù)直徑大于2 cm 的肌瘤。

1.2.3 術后隨訪 術后3 d 在增強MRI 的失狀位、冠狀位及橫斷位采用同樣的測量方法測量肌瘤內無灌注區(qū)（non-perfused volume, NPV） 的3 條徑線（D1、D2、D3）。并采用橢圓的計算公式計算肌瘤體積（V）、無 灌 注 區(qū) 體 積（NPV），V=4π/3×（D1×D2×D3）。計算肌瘤消融率=NPV/V×100%。依 據(jù) 能 效 因 子EEF=η .Pt/V（J/mm3），η 為0.7，Pt 為治療能量（J），P 為治療功率，t 為超聲輻照時間，算出能效因子；治療效率（mm3/s）=NPV/超聲輻照時間。術后6 個月復查MRI，測量計算出子宮肌瘤縮小率。

1.3 療效及安全性評價

1.3.1 癥狀評價 月經量改善率：HIFU 術后月經量情況日記卡計分與術前相比的減少值占術前計分的比例[8]。生命質量評價：采用UFS-QOL 評分表。

1.3.2 臨床療效評價 HIFU 治療后6 個月療效評價標準：顯效，指月經量較基線減少≥50%，且肌瘤體積縮小≥50%；有效，指月經量較基線減少≥50%，且肌瘤體積縮小≥20%；無效，指月經量較基線減少＜50%，或肌瘤體積縮?。?0%。 臨床有效率=顯效率+有效率

1.3.3 安全性評價 參照國際介入放射治療協(xié)會（Society of Interventional Radiology, SIR）并發(fā)癥分類標準[9]進行分級：①A 級，無需治療，無不良后果；②B 級，無不良后果，僅需臨床觀察；③C 級，需要治療，住院時間＜48 h；④D 級，需要進一步治療，包括意外增加護理水平或延長住院時間（＞48 h）；⑤E級，永久性不良后遺癥；⑥F 級，死亡

1.3 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0（IBM, Amonk, NY）統(tǒng)計軟件進行分析，采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。計量資料服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差（±s） 表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)、頻率表述，組間比較采用行×列表χ2檢驗。臨床療效評估為等級資料用秩和檢驗。

2 結果

2.1 患者一般情況

表1 可見所有患者的基線資料，3 組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 3 組患者基線數(shù)據(jù)

2.2 治療情況

消融率、EEF、治療效率、治療劑量、NPV 等治療參數(shù)組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05）；而超聲輻照時間、治療時間、灰度變化時間、治療功率3 組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05），對照組治療過程中不使用聲諾維， 聲諾維使用量在非DVP 組和DVP 組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）見表2。

表2 治療參數(shù)比較

將單因素方差分析有統(tǒng)計學意義的治療參數(shù)采用LSD-t 檢驗進行兩兩比較（見表3），DVP 組比對照組：消融率、EEF、治療效率、治療劑量和NPV 組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05）；DVP 組比非DVP 組：消融率、EEF、治療效率組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05），而治療劑量和NPV 組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）；非DVP 組比對照組：EEF、NPV 兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05），而消融率、治療效率和治療劑量組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。

表3 采用LSD-t 進行兩兩比較的結果

2.3 隨訪

6 個月隨訪是3 組患者的癥狀評分、UFS-QOL子量表評分及月經評分與基線平均值相比較有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.001）?；€平均值進行兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。6 個月隨訪，DVP 組與對照組比較，癥狀評分、生活質量評分、月經量評分及子宮肌瘤體積縮小率均有顯著差異（P ＜0.001）；DVP 組與非DVP 組、非DVP 組與對照組比較，癥狀評分、生活質量評分、月經評分及子宮肌瘤體積縮小率均有差異（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前和治療后6 個月各臨床癥狀評分比較

2.4 臨床療效評估

3 組HIFU 治 療 后6 個 月 療 效 評 價 采 用Kruskal-Wallis 秩和檢驗，結果見表5。顯效41 例（42.7%），有效42 例（43.8%），無效13 例（13.4%），臨床有效率83（85.6%），3 組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

表5 各組HIFU 治療后6 個月臨床療效評價

表6 HIFU 術后不良事件n（%）

2.5 不良事件

按照表6 所示的SIR 分類，共有47 例（48.5%），歸為A 類17 例（17.5%），歸 為B 類4 例（4.1%），歸為C 類2 例（2.1%）歸為D 類。未發(fā)生E 類或F 類不良事件。在A 類不良事件中，主要是下腹痛（40.2%）所有這些不良事件在HIFU 消融后3 天內自行恢復，未經任何治療。在B 類不良事件中，13.4%患者有下腹痛。骶骨/臀部疼痛的患者在非DVP 組和DVP 組中分別有1 例，對照組中出現(xiàn)1 例腿部麻木和疼痛，共有3 例患者出現(xiàn)皮膚紅斑。所有B 類不良事件患者僅住院觀察，未經任何治療痊愈。在C 類不良事件中，2 例患者出現(xiàn)皮膚燒傷（1 例淺Ⅱ度，創(chuàng)面經清潔換藥處理后再生修復；I 例深Ⅱ度，經外科切除創(chuàng)面融合修復）。在D 類不良事件中，2例患者出現(xiàn)坐骨神經損傷，并且在NSAID 治療3 個月后出現(xiàn)癥狀緩解。兩組患者術后不良事件無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05）。

3 討 論

本研究通過對3 組患者在治療過程中的EEF、治療效率、治療劑量、超聲輻照時間、超聲灰度變化時間、治療時間、消融率及NPV 等治療參數(shù)進行比較，結果顯示，DVP 組的消融率、治療效率均明顯高于非DVP 組和對照組，而EEF 和治療劑量均明顯低于非DVP 組和對照組；其次DVP 組的消融率、EEF 及消融效率均高于非DVP 組?？奢^容易看出，聲諾維可提高HIFU 治療子宮肌瘤的療效，且DVP的應用可進一步提高HIFU 治療的增效作用。本研究與Peng 等[3]研究的結果一致，治療過程中應用聲諾維可顯著提高消融率和治療效率。而本研究中治療時間、超聲輻照時間及灰度變化，組間無明顯差異，可能是因為在DVP 生成的過程中增加了總治療時間。超聲灰度變化尚無統(tǒng)一的標準，且仍有20%的腫瘤并不存在灰度變化[10]。故需要進一步優(yōu)化HIFU 術前肌瘤造影分析流程，縮短總治療時間。

Cheng 等[10]回顧性分析了2 604 例接受 HIFU治療的子宮肌瘤患者，其中1300 例患者在治療過程中使用了聲諾維，結果發(fā)現(xiàn) HIFU 治療過程中，下肢疼痛、骶部/臀部疼痛、腹股溝區(qū)疼痛、治療區(qū)域疼痛和皮膚不適熱感的發(fā)生率比未使用組更高；在術后不良反應中，下腹痛的發(fā)病率在聲諾維組為51.2%，顯著高于未使用組的39.9%， 聲諾維可能增加HIFU 治療中一些常見 HIFU 相關不良反應的發(fā)生率，能導致靶組織以外的器官損傷，這可能與聲諾維的不完全靶向運動和不同類型子宮肌瘤與周圍組織血流灌注差異有關。富血供型肌瘤內聲諾維濃度高、滯留時間長、廓清慢，而乏血供肌瘤內聲諾維濃度較肌層低、滯留時間短、廓清快，而既往的研究并未對肌瘤進行分類研究，由此導致整體并發(fā)癥高。因此采用聲諾維在肌瘤內的定量分析技術，在DVP的指導下明確肌瘤內聲諾維的濃聚時機，同時聲諾維在周圍組織中已完全廓清時進行HIFU 治療，有望在確保安全性的前提下提高療效。本研究結果顯示DVP 聯(lián)合聲諾維可顯著提高HIFU 治療效率，降低EEF 和減少治療劑量，同時DVP 聯(lián)合聲諾維未發(fā)生C～F 級不良事件，其不良事件主要為A 級和B 級，是常見的HIFU 治療并發(fā)癥，且相較于單純聲諾維治療組和空白對照組，A 級和B 級不良事件發(fā)生率較低。與程重慶[11]研究相比較，本研究采用既往研究得出的最佳消融時機（聲諾維引入后1 min開始消融）為對照，得出了DVP 聯(lián)合聲諾維可有效地增強消融療效，同時降低不良反應的發(fā)生。

圖1 不同血供子宮肌瘤的DVP 曲線圖

子宮肌瘤患者中近50%有不同程度的臨床癥狀，嚴重影響患病女性的身體、心理、社會和經濟等方面的生活質量。如果患者接受治療后月經量減少，個人的生活質量感知得到改善，則視治療手段較為理想。Gizzo 等[12]研究使用UFS-QOL 問卷來測量癥狀緩解，結果發(fā)現(xiàn)HIFU 消融術后NPV 比率越大，癥狀緩解越明顯，二者間存在顯著的相關性，通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，肌瘤再干預率較低。Mindjuk等[13]對單中心的252 例患者進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)在NPV 比率為80%或更高時，子宮肌瘤體積減少較為顯著，從而達到良好的臨床效果。 本研究采用DVP 聯(lián)合聲諾維消融技術治療子宮肌瘤的臨床有效率是通過術后NPV、6 個月的臨床癥狀和肌瘤的縮小情況綜合評估，其中NPV 和肌瘤的縮小率是基于MRI 成像測量計算得出的評價指標，是客觀、定量的預測因子。在該研究中，平均NPV 為（75.01±42.67） cm3， 6 個月的平均肌瘤體積減少為（53.85±11.32）%。治療后患者的癥狀評分、UFSQOL 子量表評分及月經評分顯著改善，其中DVP 聯(lián)合聲諾維治療組的臨床有效率改善較顯著。分析其原因可能是：DVP 曲線聯(lián)合聲諾維治療組利用動態(tài)血管模型顯示肌瘤內聲諾維的填充過程，根據(jù)DVP 的定量分析（見圖1），當肌瘤內聲諾維濃度最高時進行HIFU 消融，最大程度發(fā)揮微泡的熱效應及空化效應，進而使更多靶區(qū)內的微泡經歷快速振蕩、劇烈坍塌，同時伴隨著氣泡破壞和碎裂，以增強靶區(qū)熱能沉積破壞腫瘤細胞。因此DVP 聯(lián)合聲諾維消融子宮肌瘤可最大程度提高其消融率，降低了肌瘤的復發(fā)，以增強HIFU 治療的臨床療效。