合并2型糖尿病的上消化道腫瘤患者化療相關(guān)性惡心嘔吐的特點(diǎn)

馮蒞雯，郭倩倩，秦艷茹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

代謝相關(guān)疾病對(duì)惡性腫瘤的影響是目前腫瘤診治領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)為最常見(jiàn)的代謝相關(guān)疾病。研究表明，T2DM患者食管癌、胃癌等上消化道惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率均升高[1-5]。現(xiàn)有證據(jù)提示其生物學(xué)機(jī)制可能與T2DM患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、IGF-1受體通路激活及某些激素分泌和細(xì)胞因子增多等有關(guān)[6-7]。合并T2DM的腫瘤患者化療毒副反應(yīng)加重，化療耐受性差，接受標(biāo)準(zhǔn)化療的比例下降[8-9]。這在一定程度上限制了T2DM患者化療方案的選擇。糖尿病患者胃腸道5-羥色胺(5-HT)水平顯著下降，而自主神經(jīng)病變會(huì)導(dǎo)致胃腸道5-羥色胺能神經(jīng)變性，5-HTR活性降低[10-11]。5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的介導(dǎo)作用被認(rèn)為是化療相關(guān)性惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)的基本生物學(xué)機(jī)制。惡心、嘔吐為影響患者生存質(zhì)量的直接不良反應(yīng)，與惡性腫瘤的預(yù)后緊密相關(guān)。上消化道惡性腫瘤患者常伴有吞咽困難、消化不良，而CINV會(huì)導(dǎo)致患者的營(yíng)養(yǎng)狀況加劇惡化，影響生活質(zhì)量與預(yù)后[12]。因此，本研究探討合并T2DM的上消化道腫瘤患者的CINV的特點(diǎn)，為更好地控制CINV提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年3月至2019年3月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受化療的上消化道惡性腫瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18歲以上；(2)入院診斷為食管癌或胃癌，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)；(3)接受過(guò)多療程含鉑方案的化療；(4)T2DM患者或糖耐量正常患者；(5)Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重要器官(肝、腎、心臟)損傷；(2)有放射治療史或化療期間同時(shí)行介入、熱療；(3)1型糖尿病或合并其他惡性腫瘤、自身免疫性疾??；(4)化療前即存在惡心、嘔吐癥狀，或腫瘤已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移等，影響CINV的評(píng)估；(5)已死亡病例或其他原因不能配合隨訪者。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)以T2DM為首發(fā)疾病，既往有T2DM病史；(2)入院后發(fā)現(xiàn)血糖異常，糖尿病癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol·L-1或血漿FPG≥7.0 mmol·L-1或餐后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。

1.2 收集指標(biāo)電話隨訪研究對(duì)象既往進(jìn)行含鉑方案化療時(shí)CINV的發(fā)生情況，包括嚴(yán)重程度、起止時(shí)間、持續(xù)時(shí)間。參照CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)惡心、嘔吐進(jìn)行分級(jí)，惡心分級(jí)的0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ～Ⅲ級(jí)分別對(duì)應(yīng)無(wú)惡心、輕度惡心、中重度惡心，嘔吐分級(jí)的0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ～Ⅳ級(jí)分別對(duì)應(yīng)無(wú)嘔吐、輕度嘔吐、中重度嘔吐。見(jiàn)表1。記錄性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類型、KPS評(píng)分、化療方案、預(yù)防性止吐方案。

表1 CTCAE 4.0關(guān)于CINV的分級(jí)

2 結(jié)果

2.1 一般情況最終納入223例患者，其中T2DM組113例，正常糖耐量組110例。兩組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類型、KPS評(píng)分、化療方案鉑類、預(yù)防性止吐方案比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 CINV發(fā)生率T2DM組惡心和嘔吐分級(jí)為0級(jí)的患者比例分別與正常糖耐量組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。T2DM組Ⅰ級(jí)惡心發(fā)生率低于正常糖耐量組，Ⅱ～Ⅲ級(jí)惡心發(fā)生率高于正常糖耐量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。T2DM組Ⅰ級(jí)嘔吐發(fā)生率高于正常糖耐量組，Ⅱ～Ⅳ級(jí)嘔吐發(fā)生率低于正常糖耐量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組CINV發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 CINV起止與持續(xù)時(shí)間在化療后24 h內(nèi)，T2DM組首次發(fā)生CINV的患者比例[38.5%(40/104)]低于正常糖耐量組[64.1%(66/103)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.591，P<0.05)。在化療結(jié)束24 h后，T2DM組首次發(fā)生CINV的患者比例[61.5%(64/104)]高于正常糖耐量組[35.9%(37/103)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.591，P<0.05)。正常糖耐量組和T2DM組CINV持續(xù)時(shí)間分別為5.0(3.0，7.0)、6.0(4.0，9.0)d。T2DM組CINV持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于正常糖耐量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.803，P=0.005<0.05)。

表2 T2DM組與正常糖耐量組臨床資料比較

注：T2DM—2型糖尿病；KPS評(píng)分為Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分。

表3 兩組CINV發(fā)生率比較 [n(%)]

注：T2DM—2型糖尿?。籆INV—化療相關(guān)性惡心嘔吐。

3 討論

CINV是化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響了腫瘤患者的耐受性、依從性及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，T2DM組中重度嘔吐的發(fā)生率低于正常糖耐量組，且在化療后24 h內(nèi)，T2DM組CINV發(fā)生率較低。這表明合并T2DM的上消化道腫瘤患者常在延遲期發(fā)生CINV。這與T2DM患者胃腸道5-HT水平下降及迷走神經(jīng)5-HT3受體活性減弱有關(guān)[10-11]。CINV被認(rèn)為受一系列神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、相應(yīng)受體介導(dǎo)的神經(jīng)沖動(dòng)支配：化療藥物直接或間接激活大腦化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)(CTZ)，釋放5-HT、組胺、P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)激活嘔吐中樞，導(dǎo)致嘔吐；化療藥物損傷消化道黏膜，使腸上皮嗜鉻細(xì)胞(EC細(xì)胞)釋放5-HT，刺激傳入腸道迷走神經(jīng)的5-HT3受體，從而興奮嘔吐中樞[13]。5-HT的作用是急性CINV發(fā)生的主要機(jī)制，而機(jī)體內(nèi)90%的5-HT分布于腸道EC細(xì)胞中。因此，T2DM患者胃腸道5-HT水平及其受體活性變化可能是發(fā)生嚴(yán)重嘔吐及急性CINV發(fā)生率下降的生物學(xué)原因。在本研究中，T2DM組Ⅱ級(jí)及以上惡心的發(fā)生率高達(dá)63.7%，且T2DM組CINV持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。這可能與糖尿病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的依從性差有關(guān)。糖皮質(zhì)激素是控制CINV的經(jīng)典藥物，如地塞米松、潑尼松等，尤其對(duì)延遲性CINV的效果較好。但糖皮質(zhì)激素具有升高血糖或引發(fā)酮癥酸中毒的副作用[14]。這可能在一定程度上限制了糖皮質(zhì)激素在T2DM患者中的應(yīng)用，從而導(dǎo)致T2DM組Ⅱ級(jí)及以上惡心的發(fā)生率較高，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。但本研究缺乏對(duì)兩組患者激素類藥物使用劑量的統(tǒng)計(jì)。

嚴(yán)重的惡心會(huì)直接導(dǎo)致患者攝食減少，生活質(zhì)量下降，進(jìn)而增加水電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，患者甚至需要住院或接受全腸外營(yíng)養(yǎng)以維持生存。目前，地塞米松聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑(5-HT3RAs)的二聯(lián)止吐方案在臨床上被廣泛應(yīng)用，對(duì)急性嘔吐的完全控制率可達(dá)50%～90%，但對(duì)延遲性CINV的控制率仍在50%以下[15]。有研究顯示，二代5-HT3RAs帕洛諾司瓊因半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，相比于一代5-HT3RAs能更好地控制延遲性CINV，且聯(lián)合抗精神病藥物能提高控制率，如奧氮平、丙氯拉嗪等[16-17]。近年循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示NK1受體拮抗劑阿瑞匹坦可顯著提高延遲期CINV的緩解率[18]。但值得注意的是，阿瑞匹坦大幅度改善了延遲性嘔吐的情況，但對(duì)惡心的效果不明顯[19]。一項(xiàng)meta分析納入了包括1 686例參與者的13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果證實(shí)，奧氮平對(duì)預(yù)防及治療延遲期惡心具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)[20]。

綜上所述，合并T2DM的上消化道腫瘤患者嘔吐程度較輕，但中重度惡心發(fā)生率較高，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，此類患者CINV多單純發(fā)生在延遲期。