Tim-3在腫瘤免疫中的應(yīng)用研究進(jìn)展

陳興財(cái)，陳治中

（1.桂林市人民醫(yī)院，廣西 桂林 541002；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

伴隨臨床對(duì)腫瘤研究的不斷深入，負(fù)性免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的免疫治療提供了新的方向。負(fù)性免疫檢查一方面可抑制自身免疫反應(yīng)，從而達(dá)到保護(hù)機(jī)體的作用；另一方面也阻礙了T細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞的作用[1]。Tim-3作為一種T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子最早被發(fā)現(xiàn)主要表達(dá)在Thl細(xì)胞上，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Tim-3還高表達(dá)在NK細(xì)胞上。Tim-3可促進(jìn)T細(xì)胞衰竭、負(fù)調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的免疫功能，腫瘤細(xì)胞可通過高表達(dá)Tim-3來抑制免疫細(xì)胞活化從而逃避免疫監(jiān)視。本文對(duì)Tim-3在腫瘤免疫中的特性進(jìn)行研究探討，現(xiàn)綜述如下。

1 腫瘤中Tim-3和T細(xì)胞

在抗腫瘤過程中，免疫細(xì)胞及其效應(yīng)分子發(fā)揮重要作用。其中，CD8+T細(xì)胞在被激活后可轉(zhuǎn)移至腫瘤位點(diǎn)發(fā)揮直接殺滅作用。因此，腫瘤浸潤位點(diǎn)內(nèi)CD8+T細(xì)胞水平可反映疾病預(yù)后情況。但是CD8+T細(xì)胞表面存在共抑制分子Tim-3，其可導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭，從而使其作用被抑制。在李林株等[2]的研究中可發(fā)現(xiàn)，Tim-3在肝癌患者血清以及癌組織中均處于異常表達(dá)狀態(tài)，同時(shí)其表達(dá)情況同患者腫瘤的惡性程度具有關(guān)聯(lián)性。血液系統(tǒng)腫瘤中Tim-3也出現(xiàn)異常表達(dá)，如急性髓細(xì)胞性白血病，通過對(duì)白血病干細(xì)胞進(jìn)行體外免疫表型量化實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CD8+T細(xì)胞表面Tim-3處于高表達(dá)狀態(tài)，并且同其病理診斷層面之間存在較大的關(guān)聯(lián)性。對(duì)于實(shí)施自體干細(xì)胞移植的白血病患者而言，若其再次出現(xiàn)高表達(dá)情況則疾病復(fù)發(fā)的可能性大。而對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤，患者CD4+T細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞上Tim-3均處于高表達(dá)狀態(tài)，其主要通過介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭或功能障礙來達(dá)到抑制骨髓瘤免疫應(yīng)答的目的。將Tim-3信號(hào)通路實(shí)施阻斷可改善T細(xì)胞耗竭情況，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高多發(fā)性骨髓瘤治療效果。在對(duì)淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)Tim-3的表達(dá)促進(jìn)了淋巴瘤患者的內(nèi)皮細(xì)胞生長，其同循環(huán)的T細(xì)胞之間產(chǎn)生相互作用，使得淋巴瘤傳播并轉(zhuǎn)移，阻礙了CD4+T細(xì)胞的活化。Tim-3+內(nèi)皮細(xì)胞通過活化細(xì)胞激活前饋信號(hào)通路阻礙輔助細(xì)胞1極化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

2 腫瘤中Tim-3和NK細(xì)胞

當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)腫瘤時(shí)，NK細(xì)胞一方面可發(fā)揮天然屏障作用，直接殺死腫瘤細(xì)胞；另一方面可通過分泌細(xì)胞因子促進(jìn)適應(yīng)性免疫快速發(fā)揮抗腫瘤作用。在人NK細(xì)胞中，Tim-3表面受體也具有高轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)。Wang等[3]通過62 例胃癌患者和32例健康者NK細(xì)胞Tim-3表達(dá)水平的分析發(fā)現(xiàn)，胃癌患者NK細(xì)胞Tim-3的水平顯著升高，且Tim-3的水平與晚期腫瘤顯著相關(guān)。對(duì)肺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤病人的癌組織和癌旁組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),瘤內(nèi)的NK細(xì)胞抑制性受體（包括Tim-3）表達(dá)升高，隨之NK細(xì)胞殺傷能力也減低[4]。表明NK細(xì)胞上的Tim-3水平與腫瘤的進(jìn)展密切聯(lián)系。Tim-3對(duì)NK細(xì)胞的免疫功能調(diào)節(jié)同T細(xì)胞之間相互交叉，并且還可增強(qiáng)T細(xì)胞的特異性抗腫瘤作用。

3 Tim-3和腫瘤免疫治療

Tim-3可阻礙免疫細(xì)胞增殖、活化，抑制正性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細(xì)胞生成，從而使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象，使腫瘤在原發(fā)位點(diǎn)向組織深處侵襲，這可作為抗腫瘤治療的重要切入點(diǎn)[5]。同時(shí)，Tim-3在T細(xì)胞抗原受體的信號(hào)調(diào)節(jié)位點(diǎn)不依靠免疫受體酪氨酸抑制基序，因此，將其作為治療靶點(diǎn)可避免對(duì)正常組織以及免疫效應(yīng)分子造成損傷，使得治療準(zhǔn)確性大大提升。腫瘤免疫治療方式主要分成靶向作用腫瘤以及激活免疫細(xì)胞，而Tim-3單克隆抗體主要通過靶向作用來進(jìn)行免疫治療，由于Tim-3主要在細(xì)胞膜外表達(dá)，加之免疫球蛋白無法進(jìn)行跨膜運(yùn)動(dòng)，因此單克隆抗體可對(duì)其形成直接干預(yù)并強(qiáng)化抗腫瘤的免疫應(yīng)答，從而在腫瘤免疫治療中發(fā)揮較大作用。

4 研究展望

Tim-3作為一個(gè)特殊的負(fù)性免疫檢查點(diǎn)分子，在各種免疫細(xì)胞和腫瘤組織中進(jìn)行特異性表達(dá)，為其在疾病治療特別是腫瘤免疫靶向治療上提供了應(yīng)用基礎(chǔ)。在Tim-3免疫抑制作用基礎(chǔ)上，對(duì)于其在不同腫瘤中的特異性免疫學(xué)特點(diǎn)還有待臨床進(jìn)一步研究探索，同時(shí)對(duì)其與其他免疫檢查點(diǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行深入研究，以期使臨床腫瘤治療方案的設(shè)立更加科學(xué)化、合理化以及個(gè)性化，為腫瘤的免疫治療提供新的思路。