血管緊張素受體研究新進(jìn)展

全裔

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RSA）是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，RSA中所有血管活性多肽的調(diào)節(jié)作用均是通過與靶細(xì)胞上相應(yīng)的特異性受體結(jié)合并激活相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的[1]。血管緊張素受體（ATR）是其中一種，研究發(fā)現(xiàn)，ATR不僅對調(diào)節(jié)血壓等方面具有重要作用，且能夠保護(hù)神經(jīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，能夠通過促進(jìn)細(xì)胞增殖在腫瘤發(fā)展過程中起到重要作用[2]。ATR包括1型受體（AT1R）以及2型受體（AT2R），還有3型和4型受體，可能存有血管緊張素1-7（Ang1-7）受體、e-mas原癌基因產(chǎn)物以及血管緊張素核受體等[3]。近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對ATR的研究也在不斷深入，對于肝臟局部組織RAS的研究也取得了一定的進(jìn)展。關(guān)于ATR基因多形態(tài)和腎病、冠心病、肝癌、腦卒中等研究受到醫(yī)學(xué)專家的廣泛關(guān)注。

1 分子形態(tài)

現(xiàn)今，ATR有四個類型，分別為AT1R、AT2R、AT3R、AT4R，目前臨床研究最多的是AT1R、AT2R[4]。AT1R是由359個氨基酸組成，其分子量41 KDa（≈4.1×104u），為典型的7個跨膜區(qū)受體，于胞外區(qū)有多個N-糖基化位點(diǎn)，經(jīng)過Gq激活磷脂酶C促進(jìn)1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）以及二酰甘油產(chǎn)生與蛋白激酶C的激活，促進(jìn)生長，其主要分部在腦組織、子宮、腎上腺髓質(zhì)等[5]。AT2R是由363個氨基酸組成，其分子量60-140 KDa（≈6.0-14.0×104u），與AT1R之間存有32%-34%同源性，主要集中在與AngII結(jié)合區(qū)域-跨膜疏水區(qū)域[6]。AT2R經(jīng)過第三個胞內(nèi)環(huán)激活Gi以及酪氨酸磷酸酶通路，將胞外細(xì)胞信號調(diào)節(jié)激酶消滅，從而抑制其生長。

2 信號傳導(dǎo)途徑

依據(jù)ATR和G蛋白偶聯(lián)型受體于功能上以及結(jié)構(gòu)上的相似性，將其歸結(jié)為G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞膜受體。G蛋白能夠與鳥苷二磷酸結(jié)合，是由α、β、γ三個不同亞單位構(gòu)成，可將其分為興奮性G蛋白（Gs）、抑制性G蛋白（Gi）等。ATR各類型的信號傳導(dǎo)機(jī)制顯著不同[7]。

2.1 AT1R的信號傳導(dǎo) 目前關(guān)于AT1R的信號傳導(dǎo)途徑臨床主要將其分為以下幾種：①控制腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成[8]。在體外培養(yǎng)的腎上腺球狀帶細(xì)胞，AngII是經(jīng)過該信號傳導(dǎo)機(jī)制來控制由促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）所引發(fā)的醛固酮分泌而成[9]。②激活磷脂酶A2，促使前列腺素、血栓烷以及白三烯生成，是AngII調(diào)節(jié)近端腎小管離子運(yùn)轉(zhuǎn)的機(jī)制[10]。③調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上的離子通道功能。有報道顯示在大鼠心室肌細(xì)胞AngII經(jīng)過激活蛋白酶C進(jìn)而增加Na+通道的開放次數(shù)，增加Na+電流[11]。

2.2 AT2R的信號傳導(dǎo) AT2R對配對的親和力不受三磷酸鳥苷（GTP）的影響，表明與G蛋白偶聯(lián)，不屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，經(jīng)過30min后，便可激活磷脂酶A2（PLA2），PLA2又可對溶血磷脂以及花生四烯酸（AA）進(jìn)行催化[12]。

3 ATR應(yīng)用

3.1 高血壓合并慢性腎?。–KD） 動物試驗(yàn)表示，自發(fā)性高血壓模型大鼠給予ATR藥物治療可有效降低其蛋白尿水平，且具有良好的保護(hù)腎臟效果[13]。有研究表明[14]，可能與以下幾個機(jī)制有關(guān)：①能夠顯著降低全身血壓水平，增加腎小球出、入球小動脈血流，從而降低蛋白漏出量，延緩或逆轉(zhuǎn)腎臟功能的損傷。②可經(jīng)過降低腎小球足細(xì)胞凋亡以及足突隔膜上腎病相關(guān)蛋白表達(dá)水平發(fā)揮高效腎小球?yàn)V過屏障保護(hù)效果[15]。徐丹[16]研究表明，對高齡高血壓合并CKD患者使用血管緊張素2受體阻滯劑（ARB）治療，其血壓、腎臟功能水平等均得到顯著改善。

3.2 冠心病 張陽東[17]研究表明，在RSA中，血管緊張素II的生物活性最強(qiáng)，具有顯著的收縮血管、刺激血管平滑肌細(xì)胞生長以及提升交感神經(jīng)活性等效果，單個核苷堿酸的突變能夠替換氨基酸，進(jìn)而導(dǎo)致基因表達(dá)水平高以及生物活性的改變，目前國內(nèi)外針對AT1R基因與冠心病的病因以及病變程度的相關(guān)性報道較多是A1166C多態(tài)性，可能與族群不同，國內(nèi)外報道也不盡相同。

3.3 肝癌 RAS的主要效應(yīng)分析為AT2R，AT2R能夠提升肺癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞因子（VEGF）的表達(dá)，促使腫瘤新生血管生成，以此促使腫瘤轉(zhuǎn)移。報道顯示[18]，肝癌細(xì)胞內(nèi)AT1R受體呈顯著升高趨勢，不同濃度的AT2R均可增加HepFG2細(xì)胞內(nèi)AT1R受體蛋白以及mRNA表達(dá)。齊然[19]研究發(fā)現(xiàn)，AT2R能顯著提升HepFG2細(xì)胞增殖，且在在10-8-10-6mol/L濃度區(qū)間內(nèi)呈劑量依賴性。表明ATl/Raf/ERKl/2信號通路可能是其機(jī)制之一。多項(xiàng)研究顯示，AT2R受體AT1在肝癌組織中呈高表達(dá)，經(jīng)過研究AT2R促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖的作用機(jī)制，能夠?yàn)榭鼓[瘤藥物的研究提供理論依據(jù)[20]。

3.4 缺血性腦卒中 神經(jīng)元凋亡、氧化應(yīng)激等在缺血性腦卒中的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。RAS為一種經(jīng)典循環(huán)酶通路，與卒中病理生理有密切相關(guān)的聯(lián)系，AT2R過渡激活A(yù)T1R會產(chǎn)生一定的損傷，相反，對AT2R進(jìn)行刺激則對卒中具有神經(jīng)保護(hù)效果。激活A(yù)T2R能夠促進(jìn)卒中后神經(jīng)營養(yǎng)因子合成，提升缺氧條件下神經(jīng)元存貨率，以此減輕腦內(nèi)炎癥，降低早期卒中病死率。王艾[22]研究表明，將初發(fā)缺血性腦卒中患者作為研究對象，并檢測血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有多態(tài)性的基因?yàn)檫M(jìn)行檢測，結(jié)果顯示血管緊張素DD基因型是腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立因素，表明攜帶DD基因型患者發(fā)生腦卒中后認(rèn)知功能引發(fā)腦卒中后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險性更高。

4 小結(jié)

近年來，針對ATR基因多形態(tài)研究一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，除了能夠?qū)ρ獕?、腎臟功能等進(jìn)行調(diào)節(jié)，對腦卒中具有神經(jīng)保護(hù)作用，此外對細(xì)胞增殖以及腫瘤新生血管等方面具有明顯的促進(jìn)作用，尤其是對肝癌患者細(xì)胞增殖具有顯著的促進(jìn)效果。但目前針對腎臟疾病、癌癥等疾病的治療還存有多種疑問，除了常見的AT1R以及AT2R外，其他分子形態(tài)以及信號傳導(dǎo)途徑等了解還較少，其機(jī)制還尚未完全掌握清楚，故在今后研究中可深入研究ATR的其他型，隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)展，對腎臟、心血管以及癌癥方面的治療研究也會逐漸成熟，對疾病發(fā)病機(jī)制的了解也會更加徹底，為今后臨床治療以及診斷也會提供更加有利的理論依據(jù)。