FeNO評估吸入ICS+LABA對變應性咳嗽患者治療效果的價值研究

葛敏，朱祥，黃嫻，倪殿濤

（上海交通大學醫(yī)學院附屬蘇州九龍醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，江蘇 蘇州 215028）

變應性咳嗽是指具有一些特應癥的因素，抗組胺藥物及糖皮質(zhì)激素治療有效，但不能診斷為支氣管哮喘、變應性鼻炎或嗜酸粒細胞性支氣管炎，將此類咳嗽定義為變應性咳嗽（AC）[1]。AC的病因尚不明確，發(fā)病機制可能與嗜酸性粒細胞炎癥、氣道高反應、Th1/Th2失衡等相關。呼氣一氧化氮（FeNO）測定被認為是Th2驅(qū)動的氣道炎癥標志物，被越來越多的應用于慢性氣道炎癥的治療評價[2]。本研究旨在評估FeNO對AC患者吸入ICS+LABA治療的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2014年1月-2019年6月呼吸內(nèi)科明確診斷的AC患者48例，其中男性22例，女性26例。另選擇48例我院健康體檢的健康人作為正常對照組，完成FeNO檢查。

1.2 咳嗽癥狀積分表 日間咳嗽癥狀積分：0分，無咳嗽；1分，偶有短暫咳嗽；2分，頻繁咳嗽，輕度影響日常生活；3分，頻繁咳嗽，嚴重影響日常生活。夜間咳嗽癥狀積分：0分，無咳嗽；1分，入睡前短暫咳嗽或者偶有夜間咳嗽；2分，因咳嗽輕度影響夜間睡眠；3分，因咳嗽嚴重影響夜間睡眠。

1.3 治療藥物 沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭），規(guī)格50 μg/250 μg×60吸，葛蘭素史克制藥公司；布地奈德沙美特羅粉吸入劑（信必可），規(guī)格4.5 μg/160 μg×60吸，阿斯利康制藥公司。48例AC患者均給予舒利迭或信必可吸入，每天2次，每次1吸，治療4周后隨訪。

1.4 方法 使用藥物前完善咳嗽VAS評分標準（表1），用FeNO測定儀（Sunvou，無錫尚沃醫(yī)療電子）檢測FeNO。測定結束后吸入信必可或者舒利迭規(guī)律治療；4周后再次行咳嗽癥狀評分及FeNO測定。4周后咳嗽癥狀評分下降＞50%，同時FeNO測定值下降＞50%，評判為治療有效。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。統(tǒng)計描述以均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示。治療前后的數(shù)據(jù)比較采用配對樣本t檢驗，各參數(shù)之間的相關性以直線相關判斷。所有假設檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05表明數(shù)據(jù)間具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 臨床特征 48例AC患者均有陣發(fā)性咳嗽癥狀，其中12例患者咳少量白色粘痰；6例患者伴有胸悶氣短不適；2例患者伴有胸骨后刺痛。體征：30例患者聽診雙肺呼吸音略增粗，余患者聽診雙肺呼吸音正常。所有患者肺部均未聞及干濕性啰音。

2.2 治療前實驗組咳嗽積分4.19±0.57，F(xiàn)eNO值（47.22±10.59）ppb；對照組VAS評分0分，F(xiàn)eNO值（10.84±8.31）ppb。

2.3 患者治療前后癥狀積分及FeNO改變 實驗組患者使用ICS+LABA治療4周后，癥狀得到很好控制，癥狀積分較前明顯降低：48例患者治療前癥狀積分為（4.19±0.57）分，治療4周后癥狀積分為（1.72±0.64）分，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。藥物治療后FeNO水平較前下降，治療前為（47.22±10.59）ppb，治療后為（19.45±8.72）ppb，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005）。

2.4 相關性分析 48例患者的FeNO水平與吸入ICS+LABA有效性進行分析，治療前AC患者的FeNO水平與咳嗽癥狀總積分相關（r2=0.516，P＜0.001）。應用吸入ICS+LABA治療4周后，F(xiàn)eNO下降的比例為51.77%±12.91%，咳嗽癥狀總積分下降的比例為58.81%±16.42%，且FeNO下降的比例與咳嗽癥狀總積分下降的比例存在顯著相關性（r2=0.47，P＜0.002）。

2.5 不良反應 有3例發(fā)生咽痛及聲音嘶啞，囑患者吸入后多次漱口，咽痛及聲音嘶啞癥狀緩解；所有患者未出現(xiàn)心悸、口腔真菌感染及肺部感染，總體上用藥較安全。

3 討論

變應性咳嗽（AC）為慢性咳嗽常見原因之一，其發(fā)生率為11%-13%[3-5]，臨床特點為刺激性干咳，日夜間咳嗽頻率無明顯差別，胸片、肺通氣功能正常，氣道高反應性陰性，誘導痰嗜酸粒細胞比例不高。AC與CVA的發(fā)病機制相似，都與嗜酸性粒細胞炎癥浸潤及氣道反應性升高相關。但與CVA不同的是，AC患者嗜酸性粒細胞炎癥主要集中于中央氣道，并且誘導痰及支氣管粘膜下層活檢標本中的嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯低于哮喘患者[6]。AC與CVAde氣道高反應亦有不同之處，Ohkura等[7]開展了一項前瞻性研究，通過咳嗽對辣椒素的反射敏感性、肺活量測定和氣道對乙酰膽堿的反應來診斷AC和CVA。結果發(fā)現(xiàn)吸入乙酰膽堿的AC患者氣道收縮的咳嗽電流要比CVA患者的低；在辣椒素誘發(fā)咳嗽過程中，AC患者對辣椒素的咳嗽反射敏感性有增高，但相比之下，CVA患者對辣椒素的咳嗽反射敏感性更強烈。

呼出氣一氧化氮（FeNO）是由精氨酸在一氧化氮合酶的作用下合成的一種生物調(diào)節(jié)因子，主要與嗜酸粒細胞性炎癥密切相關[8-9]。當氣道發(fā)生炎癥反應時，Th1淋巴細胞功能減退而Th2淋巴細胞功能亢進，產(chǎn)生大量IL-4、IL-5、IL-13等炎癥介質(zhì)。這些炎癥介質(zhì)可以刺激一氧化氮合酶表達，導致精氨酸氧化脫氨酶脫氨基產(chǎn)生內(nèi)源性NO，從而引起呼出氣一氧化氮（FeNO）升高[10]。因此，F(xiàn)eNO水平的高低能夠反映氣道嗜酸性粒細胞炎癥的嚴重程度。

氟替卡松和布地奈德均為吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），此類藥物是治療氣道嗜酸性粒細胞炎癥的有效藥物之一。本研究即采用吸入ICS+LABA治療AC患者，通過4周的用藥觀察，F(xiàn)eNO下降的比例約57%，咳嗽癥狀總積分下降58%，且FeNO下降的比例與咳嗽癥狀總積分下降的比例存在顯著相關性，因此FeNO可以作為ICS+LABA治療AC療效的評估指標。

總之，AC患者的FeNO水平明顯高于非氣道炎癥患者，根據(jù)FeNO水平變化情況，可以有效評估ICS+LABA的治療效果。