基于數(shù)據(jù)挖掘治療肥胖2型糖尿病的用藥規(guī)律

谷雨明 劉秀枝 馮博

【摘 要】 目的：基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析和總結(jié)近30年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（ CNKI） 中以中醫(yī)藥治療肥胖2型糖尿病的用藥規(guī)律。方法：收集CNKI 中運(yùn)用中醫(yī)藥方劑治療肥胖2型糖尿病的文獻(xiàn)，篩選并建立方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）軟件，探討內(nèi)服中藥治療肥胖2型糖尿病的用藥經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果：篩選治療肥胖2型糖尿病方劑45首，涉及中藥107種。演化得到核心組合10個(gè)，新處方5首。結(jié)論：通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出的方劑進(jìn)行分析，闡明組方規(guī)律，為臨床應(yīng)用和新藥開(kāi)發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 肥胖2型糖尿病; 中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng); 數(shù)據(jù)挖掘

【中圖分類號(hào)】R587.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2020）2-0004-04

Abstract：Objective Based on the traditional Chinese medicine inheritance support system（ V2.5）， to analyze the regularities of prescriptions in CNKI in the treatment of obese type 2 diabetes of the past 30 years. Method Collecting the literature of Chinese medicine prescription in the treatment of obese type 2 diabetes in CNKI， screening and establishing prescription database. by using of traditional Chinese Medicine Inheritance support platform （v2.5） software，to analyze the frequency of drug use，association rules between prescription drug and prescription rules and discuss the treatment experience of traditional Chinese medicine in treating obese type 2 diabetes. Results 45 prescriptions were selected for the treatment of obese type 2 diabetes， involving 107 kinds of traditional Chinese medicine， achieving 10 core drug combinations and 5 new prescriptions.Conclusion Through the traditional Chinese medicine inheritance support system，we expound the composing principle of treatment prescriptions of obese type 2 diabetes，and provide the reference basis for TCM treatment of obese type 2 diabetes clinical application and development of new drugs.

Keywords：Obese type 2 diabetes;Traditional Chinese medicine inheritance support system;Data mining

隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，我國(guó)國(guó)民的生活方式也隨之改變，不合理的飲食結(jié)構(gòu)及運(yùn)動(dòng)量的不斷下降導(dǎo)致了肥胖的人數(shù)不斷增多[1]。肥胖病本身是一種慢性疾病，同時(shí)又是糖尿病、高血壓、冠心病等多種非傳染性慢性疾病的主要危險(xiǎn)因素。最新研究顯示，到2010年我國(guó)18歲以上成人糖尿病患病率將達(dá)到11.6%，糖尿病前期率為50.1%[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約95%的糖尿病患者為2型糖尿病患者，而80%的2型糖尿病患者存在肥胖問(wèn)題[3]。因此，肥胖2型糖尿病的防治有非常重要的臨床意義。筆者收集期刊文獻(xiàn)中有關(guān)治療肥胖2型糖尿病的方劑，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探究其用藥及組方規(guī)律，為其臨床應(yīng)用及開(kāi)發(fā)新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）中選擇高級(jí)檢索，用“肥胖2型糖尿病”作為檢索詞。檢索項(xiàng)選“主題”，匹配選“模糊”，檢索期限為1987年1月1日至2017年6月1日。檢索到相關(guān)文獻(xiàn)記錄1471條。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①名家醫(yī)案及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的文章中對(duì)肥胖2型糖尿病進(jìn)行中藥治療并提供具體方劑的文獻(xiàn);②中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證治療肥胖2型糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①方劑組成方藥組方記錄不完整的文獻(xiàn);②重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn);③綜述類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類、流行病學(xué)研究類治療肥胖2型糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)。依據(jù)上述納入及篩選標(biāo)準(zhǔn)，從中篩選、整理后共得到45首方劑。

1.3 中藥名稱的規(guī)范 參考《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）的中藥名稱，對(duì)文獻(xiàn)的中藥名稱規(guī)范，如枸杞記作枸杞子。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”中“方劑管理”，將收集好的方劑數(shù)據(jù)由專人錄入，通過(guò)模塊中的功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 共統(tǒng)計(jì)方劑45首，包含107味中藥，其中用藥頻次大于等于5次的藥物31味，見(jiàn)表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析[4] 使用軟件中的“組方規(guī)律”，將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為 “11”，得到常用藥對(duì)及組合13個(gè)，中藥共10味，見(jiàn)表2;分析所得藥對(duì)的用藥規(guī)則，見(jiàn)表3;方劑中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，如圖1所示。

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析[5] 以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，相關(guān)系數(shù)設(shè)置8，懲罰系數(shù)設(shè)置3，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3-4味藥的核心組合，共計(jì)10個(gè)，見(jiàn)表4。

2.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到10個(gè)新處方，見(jiàn)表5。

3 討論

肥胖2型糖尿病在中醫(yī)中歸屬于“消渴病”范疇?！端貑?wèn)·奇病論篇》曰：“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱……轉(zhuǎn)為消渴”;《素問(wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》中記載：“消癉……肥貴之膏粱之疾也”;《景岳全書》中云：“消渴病……皆膏粱肥甘之變”，說(shuō)明肥胖是2型糖尿病的形成的主要因素。可見(jiàn)，肥胖2型糖尿病多系飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘厚味，食郁中焦，損傷脾胃，氣機(jī)不暢，水谷精微不能轉(zhuǎn)輸，痰濕壅結(jié)，清陽(yáng)不升濁陰不降而發(fā)病。脾虛濕阻是本病初始發(fā)病病機(jī)。消渴日久，氣津兩虧，腎精耗傷，痰濕內(nèi)蘊(yùn)化熱，肝失疏泄，血行不暢而成瘀血，進(jìn)而加重病情。故治療上多從健脾化痰除濕論治，輔以補(bǔ)腎疏肝、益氣養(yǎng)陰、活血清熱、瀉下攻積等對(duì)癥治療 [6-9]。

本研究對(duì)錄入的方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)規(guī)則以及復(fù)運(yùn)雜系統(tǒng)熵聚類等方法的研究，得到單味藥物的使用頻次、藥對(duì)之間的熵信息，還有根據(jù)熵聚類法挖掘出的新方核心組合。經(jīng)過(guò)軟件統(tǒng)計(jì)分析，近30年治療肥胖2型糖尿病的常用藥物有茯苓、黃芪、黃連、丹參、蒼術(shù)、山藥、大黃、半夏、白術(shù)、葛根、柴胡、黃芩、山楂等。其中茯苓、黨參、白術(shù)、蒼術(shù)健脾除濕，丹參、赤芍、川芎活血化瘀，黃芪、山藥、葛根益氣養(yǎng)陰生津，大黃、黃芩有清熱之效，柴胡、枳實(shí)可疏肝行氣;充分體現(xiàn)了健脾化痰除濕的治療原則?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓能降低單純性肥胖模型大鼠的體重、三酰甘油，升高高密度脂蛋白膽固醇[10];黃芪可以通過(guò)改善瘦素抵抗來(lái)抑制肥胖，同時(shí)黃芪中的黃芪多糖可以下調(diào)脂肪組織抵抗蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[11-12];研究發(fā)現(xiàn)黃連的有效成分小檗堿干預(yù)肥胖糖尿病前期患者，可以有效降低體重、改善血糖水平，這可能與其能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生及分泌有關(guān)[13]。研究表明丹參酚酸B聯(lián)合山楂黃酮可以抑制游離脂肪酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞內(nèi)脂滴增加及肝細(xì)胞內(nèi)JNK的活化[14]。蒼術(shù)山楂配伍的顆粒對(duì)肥胖大鼠的體質(zhì)量、脂肪系數(shù)、血糖、血脂等方面有一定的調(diào)節(jié)作用[15]。

此外，基于熵層次聚類得到新處方5首。分析其藥物組成，新方1（丹參，山藥，黃芪，烏梅） ，有健脾益氣，活血生津之效。新方2（柴胡，半夏，大棗，茯苓，陳皮），類似二陳湯有燥濕化痰，疏肝行氣之效。新方3（半夏，茯苓，黨參，赤芍，生地黃，桃仁），可健脾化痰、活血滋腎。新方4（茯苓，大黃，附子，陳皮，白術(shù)），可健脾除濕，溫陽(yáng)攻積。新方5（大黃，黃芪，山楂，烏梅），有健脾益氣，清熱生津消積利濕之效。研究發(fā)現(xiàn)由以健脾調(diào)肝為治療原則組方而成的方劑可以有效減輕肥胖患者體重，改善脂類代謝，同時(shí)可以有效上調(diào)單純性肥胖合并糖調(diào)節(jié)受損模型大鼠血清Nesfatin-1水平，并通過(guò)其抑制攝食、調(diào)節(jié)糖脂代謝，從而到達(dá)減輕體重的作用[16-17]。研究亦顯示以健脾化濕為治則組方的方劑能夠降低肥胖2型糖尿病胰島素抵抗大鼠體重，改善糖脂代謝，上調(diào)肝臟組織PPAR-α蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮調(diào)脂作用[18]。

綜上所述，通過(guò)運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件對(duì)中藥治療肥胖2型糖尿病的用藥規(guī)律進(jìn)行了較好地挖掘，分析形成的核心組合和候選新方為今后臨床選藥提供了合理依據(jù)以及指導(dǎo)意義。與此同時(shí)，本次研究也存在一定問(wèn)題。其一，挖掘的方劑數(shù)量相對(duì)較少，這在一定程度長(zhǎng)影響了新處方的預(yù)測(cè)。導(dǎo)致樣本少的原因，不僅僅是因?yàn)槲墨I(xiàn)質(zhì)量不足，而是因?yàn)閷?duì)于肥胖2型糖尿病的專項(xiàng)研究相對(duì)較少。雖然肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病患者胰島素抵抗的主要原因，但其并沒(méi)有得到醫(yī)生和患者的重視;快速有效的降糖及并發(fā)癥的防治依舊是焦點(diǎn)。相信隨著糖尿病防治宣傳的普及，糖尿病前期研究的深入，今后的樣本量會(huì)得到完善及擴(kuò)充。其二，證候分型缺乏規(guī)范化，本研究中的文獻(xiàn)多是個(gè)人醫(yī)家觀點(diǎn)，對(duì)于證型的歸納概括有相同之處，也存在一定差異，這就對(duì)于證候的數(shù)據(jù)挖掘帶來(lái)的很大的難度。正因如此，本次研究并沒(méi)有細(xì)分到單一證候的組方規(guī)律，還有待進(jìn)一步完善。

參考文獻(xiàn)

[1]陳霞波，龔文波，周開(kāi)，等.益氣化濁法治療肥胖2型糖尿病的研究[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，5（11）：989-1000.

[2]XU Y，WANG L，HE J，et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA，2013，310（9）：948-959.

[3]李洪皎，仝小林，吳潔，等.肥胖2型糖尿病前期、早期病機(jī)證治探討[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2007，13（7）：529-530.

[4]楊洪軍，趙亞麗，唐仕歡，等.基于熵方法分析中風(fēng)病方劑中藥物之間的關(guān)聯(lián)度[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，11（9）：706 -709.

[5]唐仕歡，陳建新，楊洪軍，等.基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法的中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)研究思路[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2009，11（2）：225-228.

[6]高雅文，陳羨人. 從脾論治肥胖2型糖尿病57例觀察[J]. 浙江中醫(yī)雜志，2013，48（7）：500.

[7]徐遠(yuǎn)，段軍，王艷梅，等. 超重肥胖2型糖尿病病證規(guī)律探討[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（8）：2423-2425.

[8]孫文強(qiáng)，厲東亞.固腎平糖方聯(lián)合西醫(yī)治療肥胖2型糖尿病療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（7）：1881-1883.

[9]李吉武，孟立鋒.溫陽(yáng)益氣活血方治療初發(fā)肥胖 2 型糖尿病臨床觀察[J].新中醫(yī)，2013，45（3）：105-107.

[10]李景輝，李晶，任剛，等.茯苓及維生素B1、B2對(duì)單純性肥胖大鼠體重及血脂影響的研究[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（28）：4-5.

[11]李曉，張佳琪，王雪，等. 黃芪對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖大 鼠脂肪蓄積及瘦素抵抗的影響[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（3）：833-837.

[12]向盈，魏軍平.黃芪多糖防治糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)理研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（4）：555-557.

[13]陳奕名，孫廣平，孫彥國(guó). 鹽酸小檗堿對(duì)肥胖的糖尿病前期患者體重的影響及治療后轉(zhuǎn)歸[J]. 中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2017，25（1）：54-56.

[14]薛冬英，襲渤人，張潔，等.丹參酚酸B和山楂黃酮合用對(duì)游離脂肪酸誘導(dǎo)的大鼠肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積和凋亡的作用[J].肝臟，2016，21（3）：183-190.

[15]職冬麗，王明明.蒼術(shù)山楂顆粒對(duì)幼齡營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠糖脂代謝的影響[J]. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30（4）：593-595.

[16]馮博，張鶴鳴，徐學(xué)敏，等. 健脾調(diào)肝飲治療單純性肥胖臨床研究[J]. 山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，38（6）：548-550.

[17]馮博，呂鴻飛，馮維華，等.健脾調(diào)肝飲對(duì)單純性肥胖合并IGR大鼠血清Nesfatin-1含量及Nesfatin-1mRNA在胃部組織表達(dá)的影響[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，11（6）：741-745.

[18]柯斌，師林，張俊，等. 健脾化濕方對(duì)脾虛痰濕型肥胖 2 型糖尿病胰島素抵抗大鼠糖脂代謝的影響[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2017，28（4）：824-826.

（收稿日期：2019-11-06 編輯：陶希睿）