終末期肝病合并真菌感染診治的熱點(diǎn)與難點(diǎn)

劉晨瑞, 李亞萍, 馮丹丹, 黨雙鎖

劉晨瑞, 李亞萍, 馮丹丹, 黨雙鎖, 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染科陜西省西安市 710004

核心提要： 終末期肝病患者發(fā)生真菌感染后不容易與細(xì)菌感染鑒別, 使得抗真菌治療可能延遲.然而有研究表明,預(yù)防性使用抗真菌藥物并不能明顯改善患者的預(yù)后, 觀點(diǎn)存在較大爭(zhēng)議.即使使用抗真菌藥物, 也需要格外注意其肝毒性和基礎(chǔ)肝病之間的矛盾.

0 引言

終末期肝病(end-stage liver disease, ESLD)一般指各種慢性肝臟損害所致的肝病晚期階段, 肝臟功能不能滿足人體的生理需求, 包括慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)、肝硬化急性失代償、慢性肝衰竭和晚期肝細(xì)胞癌[1].ESLD患者常合并多種并發(fā)癥, 其中以感染最為常見, 臨床多見細(xì)菌感染, 部分患者因免疫功能低下、有創(chuàng)檢查和治療以及抗細(xì)菌感染治療等過程中也會(huì)出現(xiàn)真菌感染.然而, ESLD患者合并真菌感染時(shí)由于其臨床表現(xiàn)不典型或者不特異, 在臨床診療中往往容易被忽視[2], 從而誘發(fā)或加重ESLD, 造成疾病進(jìn)展或預(yù)后不良.關(guān)于ESLD合并真菌感染的問題早已引起學(xué)者關(guān)注和研究, 近年來在有關(guān)流行病學(xué)特征、診斷以及治療等方面有諸多進(jìn)展.本文進(jìn)行了較全面分析總結(jié), 報(bào)道如下.

1 真菌、真菌感染與ESLD

自1665年列文·虎克發(fā)明顯微鏡以來, 人類發(fā)現(xiàn)的真菌總數(shù)已經(jīng)超過七萬種.真菌, 是一類具有細(xì)胞壁的真核生物.關(guān)于真菌分類的方法目前尚不統(tǒng)一, 但大多數(shù)學(xué)者同意將真菌獨(dú)立分界[3].真菌具有獨(dú)特的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu),但其與植物的不同點(diǎn)在于它不具有葉綠素, 這就意味著真菌的生存和繁殖必須依靠現(xiàn)成的有機(jī)物, 必須行寄生或腐生生活.人體也寄生著許多真菌, 這些真菌廣泛分布于皮膚、口腔、消化道、毛發(fā)等處, 其中絕大部分真菌并不會(huì)導(dǎo)致疾病, 僅300余種真菌會(huì)致病[2].真菌大多以孢子的形式存于人體與外界相通的部位, 且不會(huì)損傷正常組織或出現(xiàn)癥狀, 這稱之為真菌定植, 然而這種和諧的關(guān)系并不是一成不變的, 當(dāng)機(jī)體免疫力下降或定植的真菌數(shù)量過多等一系列宿主與真菌本身的因素發(fā)生,真菌的定植可能轉(zhuǎn)變?yōu)檎婢腥? 即真菌在人體內(nèi)或體表生長(zhǎng)繁殖引起機(jī)體損害[4].

真菌定植在健康人中也普遍存在, 在ESLD患者中更加常見, 也更容易進(jìn)展成真菌感染.ESLD一方面由于患者住院時(shí)間較長(zhǎng), 常使用抗細(xì)菌藥物預(yù)防控制感染,或進(jìn)行有創(chuàng)操作、肝移植治療等原因, 引起菌群失調(diào)或者真菌定值移位容易發(fā)生, 導(dǎo)致真菌感染出現(xiàn); 另一方面由于合并門脈高壓, 腸道淤血、缺氧, 且患者本身處于免疫抑制狀態(tài), 營(yíng)養(yǎng)不良, 腸道屏障通透性大大增加, 使得體積遠(yuǎn)大于細(xì)菌的真菌也能易位, 從而導(dǎo)致自發(fā)性真菌性腹膜炎(spontaneous fungal peritonitis, SFP)的發(fā)生[5,6].

早在上世紀(jì)60年代, 就有關(guān)于肝移植患者合并真菌感染的報(bào)道[7], 當(dāng)時(shí)接受肝移植者應(yīng)用免疫抑制劑后極易合并感染, 真菌感染和細(xì)菌感染往往重疊, 預(yù)后極差.由于當(dāng)時(shí)ESLD并無其他好的治療方法, 大多數(shù)病人因原發(fā)病死亡.然而, 隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步, 通過按時(shí)住院調(diào)理肝功能, ESLD患者的生存年限已經(jīng)大大延長(zhǎng),伴隨而來的, 是繼發(fā)感染等其他原因?qū)е碌乃劳?因此,ESLD患者合并感染, 尤其是真菌感染正在被越來越多的人重視.

2 ESLD合并真菌感染的現(xiàn)狀

2.1 ESLD患者合并院內(nèi)真菌感染比例逐漸上升 ESLD 患者合并院內(nèi)真菌感染的感染率較高, 梁東[8]報(bào)道肝衰竭患者院內(nèi)真菌感染率為10.1%, 與陳小蘋等[9]報(bào)道的14.2%相近.目前大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為ESLD合并真菌感染率約在15%左右, 且目前正處于增多趨勢(shì)[10].而國(guó)外ESLD合并真菌感染的發(fā)病率較低, 在英國(guó)一項(xiàng)納入872例ICU內(nèi)肝硬化、門脈高壓合并真菌感染的研究中, 入院前3天真菌感染率約為1%, 而真菌定植率較高, 約為23.8%[11,12].而另一項(xiàng)包含264例ESLD患者的研究[13]表明, 真菌感染發(fā)生率約為14.7%, 該結(jié)果與我國(guó)報(bào)導(dǎo)結(jié)果近似.分析國(guó)外報(bào)導(dǎo)部分真菌感染率較我國(guó)低的原因,可能是國(guó)外抗細(xì)菌藥物使用指征把控更加嚴(yán)格和未進(jìn)行特定真菌培養(yǎng), 從而低估了真菌感染的發(fā)生率.此外,國(guó)外常見的ESLD為酒精性肝硬化, 而我國(guó)常見的ESLD為乙型肝炎肝硬化, 乙肝病毒的作用, 可能也是導(dǎo)致我國(guó)ESLD患者更易合并真菌感染的原因[14].

2.2 ESLD患者最常見感染部位為肺部及口咽部 多篇報(bào)道中[10,15,16]均提示ESLD最常合并真菌感染的部位是肺及口咽部, 其次為腸道, 腹腔及血液的真菌感染較少見但卻治療困難, 預(yù)后較差.肺和口腔最常見真菌感染是因?yàn)楹粑篮拖雷畛Ｅc外界接觸, 常會(huì)吸入或吞入真菌的孢子從而導(dǎo)致真菌的定植和感染[17].以曲霉菌為例, 人每天都會(huì)吸入超過200個(gè)曲霉孢子[18],但并不是每個(gè)人都會(huì)發(fā)生肺部曲霉感染, 這也與這些患者呼吸道黏膜防御系統(tǒng)受損有關(guān).因此, 在臨床中若懷疑ESLD患者合并真菌感染, 尤其是曲霉菌感染時(shí), 咽拭子培養(yǎng)和痰培養(yǎng)具有很高的輔助診斷價(jià)值, 胸部CT對(duì)肺部侵襲性曲霉感染也具有相對(duì)特異的診斷價(jià)值, 肺泡灌洗液培養(yǎng)、半乳甘露聚糖(galactomannan, GM)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可成為診斷真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)之一.

2.3 ESLD患者合并念珠菌最為常見, 合并曲霉菌預(yù)后較差 在ESLD患者感染的真菌中最常見的是白色念珠菌, 其次是曲霉菌屬[19-24].ESLD患者免疫力低下, 感染侵襲性真菌通常是致命性的[25].一項(xiàng)研究[16]對(duì)比了ESLD患者感染不同真菌的預(yù)后, 發(fā)現(xiàn)感染毛霉和曲霉菌死亡率最高, 而感染念珠菌者死亡率較低.臨床數(shù)據(jù)均提示[26,27], 淺部念珠菌感染對(duì)ESLD患者機(jī)體損害相對(duì)較小,且存活率顯著高于曲霉菌組.但念珠菌入血后導(dǎo)致的念珠菌血癥預(yù)后不良, 病死率可達(dá)40%-75%[28], 且30%-50%播散性念珠菌病的血培養(yǎng)結(jié)果呈陰性[29,30].國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[16]提示, 肝衰竭患者合并真菌感染死亡率由高到低分別為毛霉菌屬、曲霉菌屬、青霉菌屬、酵母菌屬.曲霉菌在ESLD的患者致病機(jī)制主要是產(chǎn)生霉菌毒素和各種細(xì)胞酶, 備受人們關(guān)注的毒素是膠毒素, 該毒素可產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫抑制和細(xì)胞毒性, 而各種細(xì)胞外基質(zhì)水解酶也有利于曲霉在宿主體內(nèi)繁殖和播散[31].

當(dāng)懷疑曲霉菌感染有必要行GM實(shí)驗(yàn), 該實(shí)驗(yàn)對(duì)曲霉菌檢測(cè)的靈敏度和特異度都較滿意, GM實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性時(shí), 可先行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療, 同時(shí)配合影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)方法確定曲霉感染部位, 后期可依據(jù)真菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn), 結(jié)合患者肝功能評(píng)分調(diào)整抗真菌藥物.

3 ESLD合并真菌感染病因分析

3.1 腸道菌群紊亂是導(dǎo)致真菌感染的原因之一 一項(xiàng)研究表明, 肝衰竭真菌感染者發(fā)生細(xì)菌感染的可能性高達(dá)80%[32], 在某醫(yī)院[10]所有真菌感染病例中, 真菌感染前有88.3%的病例都有抗菌藥物使用史.一項(xiàng)研究[12]表明,使用抗細(xì)菌藥物預(yù)防自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)與真菌感染獨(dú)立相關(guān).長(zhǎng)期使用抗細(xì)菌藥物很容易導(dǎo)致人體正常菌群失調(diào), 菌群失調(diào)尤其是腸道菌群失調(diào)后會(huì)導(dǎo)致腸道正常細(xì)菌對(duì)真菌的抑制作用減弱, 腸道真菌過量繁殖[33-35], 從而通過通透性增加的腸壁進(jìn)入腹腔, 導(dǎo)致自發(fā)性真菌性腹膜炎, 預(yù)后遠(yuǎn)差于自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎[36,37], 因?yàn)镾FP的表現(xiàn)與SBP相似, 當(dāng)患者出現(xiàn)腹膜炎癥狀時(shí), 往往會(huì)使用抗細(xì)菌藥物預(yù)防SBP, 延遲SFP的治療.此外, 真菌體積比細(xì)菌大數(shù)倍到數(shù)十倍, 一旦真菌透過腸壁進(jìn)入腹腔, 說明腸屏障的破壞十分嚴(yán)重, 往往發(fā)生在ESLD晚期.通過上述SFP發(fā)生的機(jī)制, 不難發(fā)現(xiàn)大量使用抗細(xì)菌藥物導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)可能是ESLD合并真菌感染的始動(dòng)因素之一.

3.2 糖皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存爭(zhēng)議 糖皮質(zhì)激素在治療肝衰竭, 尤其是乙肝相關(guān)的肝衰竭中尚存不同意見[38], 多有研究報(bào)道給予肝衰竭傾向而尚未發(fā)生肝衰竭的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)患者的生存有益[39-41],但是在指南中仍然作為三類推薦.在肝衰竭晚期, 不宜應(yīng)用激素, 尤其是處于終末期, 用則弊大于利[42].糖皮質(zhì)激素抑制免疫, ESLD患者使用后會(huì)使得機(jī)體感染風(fēng)險(xiǎn)大大增加, 有研究顯示[43,44], 在肝硬化失代償和急性肝功能衰竭的患者使用激素治療過程中, 感染侵襲性曲霉的可能性會(huì)增加, 而侵襲性曲霉感染的預(yù)后不良, 是導(dǎo)致這些患者死亡的原因之一.有研究表明[18], 在使用糖皮質(zhì)激素后, 會(huì)對(duì)吞噬細(xì)胞產(chǎn)生顯著的抑制作用, 也會(huì)抑制吞噬細(xì)胞殺滅曲霉菌絲和其分生孢子的能力[45-47].盡管如此, 在那些中性粒細(xì)胞減少不明顯的患者中, 中性粒細(xì)胞還是會(huì)被募集至肺中, 吞噬和殺滅這些菌絲和孢子, 從而抵御真菌的侵入, 其真菌的生長(zhǎng)往往較為局限.然而, 這種吞噬過程會(huì)產(chǎn)生一種炎癥環(huán)境, 這種環(huán)境會(huì)損傷宿主的組織, 是最終導(dǎo)致宿主死亡的主要原因之一.相反, 在ESLD的患者中, 中性粒細(xì)胞數(shù)量往往會(huì)因脾亢而下降, 由于缺乏吞噬曲霉菌的免疫細(xì)胞, 曲霉的生長(zhǎng)迅速且廣泛, 極易播散, 最終產(chǎn)生血栓和出血, 預(yù)后亦不良[48,49].ESLD患者中性粒細(xì)胞下降如再使用激素,白細(xì)胞下降會(huì)更加明顯, 預(yù)后極差, 因此不建議在粒細(xì)胞下降時(shí)使用糖皮質(zhì)激素.

3.3 乙肝病毒載量是繼發(fā)真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 中國(guó)是乙肝大國(guó), 目前大部分ESLD患者還是由于乙肝病毒感染導(dǎo)致[50], 一項(xiàng)研究表明[14]在乙型病毒性肝炎ACLF繼發(fā)的真菌感染中, 乙肝病毒DNA水平是其繼發(fā)真菌感染的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素.當(dāng)HBV DNA＞103拷貝/mL時(shí), ACLF患者繼發(fā)真菌感染的可能性顯著增加, 高載量的HBV DNA可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降, 還會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量下降, 容易并發(fā)細(xì)菌、真菌等各種病原體感染, 且與丙肝病毒相關(guān)的肝衰竭相比, 乙肝病毒相關(guān)肝衰竭患者更容易合并真菌感染.可見, 目前對(duì)乙肝患者行抗病毒治療不僅可以減少發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn), 對(duì)降低真菌感染亦有重要意義.當(dāng)患者HBV DNA＞103拷貝/mL時(shí), 如出現(xiàn)疑似感染的表現(xiàn), 要特別注意真菌感染.目前針對(duì)抗乙肝病毒對(duì)降低真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究還在進(jìn)行中.

3.4 住院時(shí)長(zhǎng)和侵入性操作是繼發(fā)真菌感染的原因ESLD患者常因治療需要而長(zhǎng)期住院行侵入性操作, 如腹腔穿刺、留置導(dǎo)尿管、深靜脈置管、人工肝等.有研究表明[15], 導(dǎo)管留置時(shí)間＜7 d的感染率為5.1%, 而＞27 d的感染率達(dá)31.3%, 國(guó)外的相關(guān)報(bào)道提示[51-55], 65%-90%的播散性念珠菌病患者有中央靜脈置管.導(dǎo)管留置的時(shí)間越長(zhǎng), 患者被感染的概率就越大.一項(xiàng)研究[56]表明, 住院天數(shù)＞30 d是慢性重型肝炎并發(fā)腸道真菌感染的相關(guān)因素.另一項(xiàng)研究[8]表明： 某醫(yī)院肝衰竭患者住院天數(shù)＜40 d者真菌感染率為6.9%, 而＞40 d者真菌感染率則驟升至17%, 且多為醫(yī)院內(nèi)感染住院時(shí)間越長(zhǎng), 繼發(fā)真菌感染的可能越大.

表1 幾種抗真菌藥物在正常人和肝損害患者的劑量調(diào)整

通過綜合分析上述危險(xiǎn)因素, 或許可以給我們一些關(guān)于預(yù)防ESLD患者感染真菌的思路： ESLD患者如需使用抗細(xì)菌藥物, 一定要考慮到真菌感染問題, 如果患者的癥狀在抗細(xì)菌藥物控制下沒有改善, 應(yīng)該立即行真菌感染相關(guān)檢查.如果ESLD患者是由于乙肝病毒導(dǎo)致, 抗乙肝病毒也應(yīng)該作為預(yù)防真菌感染的一部分.如果患者不得不進(jìn)行有創(chuàng)性操作, 要嚴(yán)格注意無菌觀念, 定期更換體內(nèi)置管并將體內(nèi)置管做真菌學(xué)檢查, 一旦發(fā)現(xiàn)真菌, 應(yīng)立即開始抗真菌治療, 以縮短患者住院時(shí)間.

4 ESLD合并真菌感染后診治面臨巨大挑戰(zhàn)

4.1 ESLD合并真菌感染癥狀不典型, 容易延誤診斷ESLD最常見的真菌感染部位是肺部和口咽部.肺部感染常表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、痰液粘稠、氣促, 嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、精神癥狀; 口腔感染可出現(xiàn)口腔粘膜白斑或假膜形成, 體溫可正常; 消化道癥狀常表現(xiàn)為頑固性腹瀉, 大便可呈泡沫樣、豆渣樣或黏液樣; 泌尿道感染可有尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激征,還可伴有尿道瘙癢, 然而大多數(shù)人主要表現(xiàn)為尿培養(yǎng)陽(yáng)性而癥狀不明顯; 血流感染的患者主要表現(xiàn)為感染后1-2 d內(nèi)高熱不退、黃疸加深、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)[15,25].此外還可能表現(xiàn)為不明原因的腹脹, 腹水消退不滿意,利尿效果不好, 肝功能無改善甚至惡化[57].而這眾多的臨床表現(xiàn)中并沒有較為特異性的, 往往易與細(xì)菌感染相混淆, 一旦誤診為細(xì)菌感染, 緊隨其后的必將是抗細(xì)菌藥物的加量或升級(jí), 這將進(jìn)一步加重菌群失調(diào), 而被忽視的真菌感染將會(huì)更加猖獗.國(guó)外一項(xiàng)納入185例肝硬化合并感染者(包括細(xì)菌和真菌感染)的研究[58]發(fā)現(xiàn)真菌感染和細(xì)菌感染者腹水蛋白、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)無差異, 這也是真菌感染與細(xì)菌感染不好鑒別的原因之一.這種情況臨床并不少見, 患者往往因此延誤治療而導(dǎo)致嚴(yán)重后果.

真菌感染好似隱形殺手, 在發(fā)現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)時(shí),如果考慮到細(xì)菌感染, 一定也要積極檢測(cè)真菌感染的相關(guān)指標(biāo), 不要放過躲在細(xì)菌感染背后的真菌感染.在抗細(xì)菌治療過程中, 效果不佳或反而惡化, 更應(yīng)該想到可能隱匿其中的真菌感染.

4.2 ESLD合并真菌感染抗真菌藥物使用存在兩個(gè)矛盾ESLD合并真菌感染仍然以抗真菌藥物治療為主.存在的第一個(gè)矛盾就是抗真菌藥物的肝毒性和ESLD患者基礎(chǔ)肝病之間的矛盾, 這使得ESLD合并真菌感染后選藥更加困難, 供選擇的藥物也相對(duì)較少.就目前的抗真菌藥物來說, 棘白菌素和部分三唑類藥物, 如氟康唑、伊曲康唑的肝毒性相對(duì)較小, 可以用于ESLD患者的抗真菌治療[1,13,59,60], 治療中需要密切關(guān)注患者的肝功能變化情況, 肝病患者抗真菌藥物的劑量調(diào)整見表1[28].第二個(gè)矛盾是預(yù)防性使用抗真菌藥物和患者預(yù)后之間矛盾： 目前預(yù)防性使用抗真菌藥物仍然有較大爭(zhēng)議[61].有觀點(diǎn)認(rèn)為三唑類和棘白菌素類的安全性較好, 可考慮使用該類藥物預(yù)防真菌感染[1].但也有人指出[62], SFP的發(fā)生率較低, 且ESLD患者對(duì)抗真菌藥物的耐受性較差, 不推薦預(yù)防性抗真菌治療.然而一旦發(fā)現(xiàn)腹水真菌培養(yǎng)陽(yáng)性, 應(yīng)立即開始抗真菌治療.國(guó)外也有研究[11]指出, 對(duì)于真菌定植的患者, 使用系統(tǒng)性抗真菌藥物預(yù)防真菌感染對(duì)患者無任何益處, 指南中也不推薦對(duì)真菌定植者行抗真菌治療.

5 結(jié)論

ESLD患者由于其疾病特點(diǎn), 合并真菌感染并不少見, 尤其是那些長(zhǎng)期使用抗細(xì)菌藥物對(duì)抗細(xì)菌感染、使用糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)期住院并行侵襲性操作的患者.合并真菌感染的患者癥狀往往不典型, 有可能與細(xì)菌感染混淆,因此需要臨床醫(yī)生明確ESLD患者合并的感染是單純真菌感染, 單純細(xì)菌感染, 還是細(xì)菌、真菌混合感染, 根據(jù)不同的感染類型選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞?真菌感染的早期發(fā)現(xiàn)和合適的抗真菌藥物選擇是改善ESLD患者預(yù)后的關(guān)鍵點(diǎn).糖皮質(zhì)激素在肝衰竭的治療中是一把雙刃劍,在肝衰竭早期試用可能改善預(yù)后, 但肝衰竭中晚期使用可能增加患者感染真菌的風(fēng)險(xiǎn), 因此臨床中ESLD患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)謹(jǐn)慎, 還需要詢問患者最近糖皮質(zhì)激素使用史, 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素很可能導(dǎo)致細(xì)菌、真菌感染.ESLD患者如遇感染征象, 應(yīng)該同時(shí)考慮細(xì)菌與真菌感染, 血培養(yǎng)、組織病理學(xué)和血清病原學(xué)檢測(cè)手段并行, 盡早明確感染類型.然而目前臨床中確診真菌感染的方法依然停留在真菌培養(yǎng)和組織病理檢查, 存在取材困難、靈敏度低、確診耗時(shí)長(zhǎng)等問題.如何第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)ESLD患者的真菌感染仍然是一個(gè)亟待解決的問題.