不同炎癥狀態(tài)腫瘤貧血患者的糖代謝變化及其臨床意義

代衛(wèi) 邵紅 饒彪鋒

【摘要】

目的：研究腫瘤患者不同炎癥狀態(tài)下的糖代謝變化及其與血紅蛋白（Hb）的關(guān)系與意義。方法：對154例患者應(yīng)用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP），應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測定血糖，應(yīng)用離子交換-高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c），并分析其相關(guān)關(guān)系與臨床意義。 結(jié)果：①CRP正常組（I組）42例（27.3%），輕度升高組（Ⅱ組）57例（37.0%），中度升高組（Ⅲ組）26例（16.9%），重度升高組（Ⅳ組）29例（18.8%）。HbA1c正常77例（50%）、偏高43例（27.9%）和糖尿病34例（22.1%）。②在CRPI組、Ⅱ組、Ⅲ組中，隨CRP升高，血糖逐漸升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），然而在CRPⅣ組中，血糖則呈現(xiàn)下降趨勢（F=3.67，P>0.05）;而糖化血紅蛋白呈現(xiàn)下降趨勢，在CRP明顯升高組則反而出現(xiàn)上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.17，P>0.05）。在CRPI組、Ⅱ組、Ⅲ組、IV組中，隨CRP升高，Hb逐漸下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F值=6.53，P<0.01）。③在HbA1c正常、偏高和糖尿病三組中，血糖呈逐漸上升趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.052，P>0.05）;Hb分別為85.43±19.58g/L、75.93±13.54g/L和85.53±18.29g/L呈下降再回升的趨勢，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.45，P<0.05）;CRP呈現(xiàn)先上升再回落下降趨勢，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.56，P<0.05）;④CRP與Hb水平呈負(fù)相關(guān)（r = -0.2943，P<0.01），但是與FPG和HbA1c兩者均無相關(guān)關(guān)系。血糖與Hb和HbA1c呈正相關(guān)（r 分別為0.5165、0.3625，P 均<0.01），但Hb與HbA1c無相關(guān)關(guān)系。結(jié)論：絕大多數(shù)腫瘤患者有糖代謝的異常，并對炎癥反應(yīng)和Hb水平有明顯的影響。

【關(guān)鍵詞】腫瘤，貧血，炎癥，糖代謝，血紅蛋白，HbA1c

【中圖分類號】

R249? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】

B【文章編號】2095-6851（2020）04-101-01

腫瘤相關(guān)性貧血，是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血，是惡性腫瘤常見的伴隨癥狀之一[1，2]。腫瘤患者高分泌炎癥因子，這種炎癥以CRP升高為特征，炎癥因子可損害促紅細(xì)胞生成素（EPO）的產(chǎn)生，影響紅系祖細(xì)胞的增殖和分化，并縮短循環(huán)紅細(xì)胞的存活時(shí)間，從而引起貧血[3，4]。腫瘤及其并發(fā)癥使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，表現(xiàn)為代謝增強(qiáng)，營養(yǎng)消耗以及胰島素抵抗，使腫瘤患者發(fā)生糖代謝紊亂，從而引起血糖水平的波動(dòng)，以高血糖最為常見[5]。本文對154例腫瘤患者應(yīng)用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP），應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測定血糖（FPG），應(yīng)用離子交換-高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c），并分析其相關(guān)關(guān)系與臨床意義，了解腫瘤患者的CRP、糖代謝和Hb水平三者之間確切的相互關(guān)系及其臨床治療意義，從而更好地指導(dǎo)治療。

1資料與方法

1.1病例資料我院2016年1月-2017年3月之間的住院患者154例，其中男98例、女56例，年齡28-90歲、平均66.7歲。疾病種類為胃癌38例，肺癌28例，結(jié)直腸癌21例，胰腺癌12例，肝癌10例，食道癌8例，乳腺癌7例，卵巢癌4例，鼻咽癌4例，膽道癌3例，宮頸癌3例，前列腺癌3例，腎輸尿管癌3例，膀胱癌2例，下咽癌2例，胃間質(zhì)瘤、上頜癌、骨轉(zhuǎn)移癌、黑色素瘤、血管肉瘤和腹膜轉(zhuǎn)移癌各1例。

1.2研究方法①CRP分組方法：本院CRP正常參考值為0.0-10.0 ng/ml。根據(jù)CRP水平分為正常組（Ⅰ組，即CRP≤10.0 ng/ml）、輕度升高組（Ⅱ組，CRP為11.0 -50ng/ml）、中度升高組（Ⅲ組，CRP為51.0 -100ng/ml）和重度升高組（Ⅳ組，CRP>100ng/ml）共四個(gè)小組。②HbA1c分組方法：即分為正常、偏高和糖尿病三組。糖尿病的診斷參考WHO標(biāo)準(zhǔn)，以HbA1c>6.5%為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。③以中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)制定的Hb值男性<120.0 g/L和女性<110.0 g/L 作為貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3檢測方法于清晨抽取患者的空腹血標(biāo)本分置于不同試管中，同時(shí)測定空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血紅蛋白（Hb）和C反應(yīng)蛋白（CRP）。①CRP檢測應(yīng)用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法，試劑購自DiaSys Diagnostic System GmbH公司。②應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測定血糖，儀器為OLYMPUS-AU2700全自動(dòng)生化分析儀。③應(yīng)用離子交換-高效液相色譜法（IE-HPLC）測定糖化血紅蛋白（HbA1c），美國Bio-Red D10檢測系統(tǒng)及配套試劑。④Hb測定應(yīng)用常規(guī)方法檢測。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0版軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分別采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析F檢驗(yàn)和Spearman等級相關(guān)法，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不同CRP狀態(tài)Hb、HbA1c和FPG測定結(jié)果（表1）隨CRP逐漸升高，血糖呈逐漸升高趨勢，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），但CRP明顯升高組則呈下降趨勢;而糖化血紅蛋白呈現(xiàn)下降趨勢，在CRP明顯升高組則反而出現(xiàn)上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在CRP逐漸升高，Hb則呈逐漸下降趨勢，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.2相關(guān)分析①CRP與Hb、FPG和HbA1c的相關(guān)關(guān)系：CRP與Hb水平呈負(fù)相關(guān)（r = -0.2943，t =3.7974，P<0.01）。但是與FPG和HbA1c兩者均無相關(guān)關(guān)系（分別為r =0.1154、t =1.4090和r = -0.1034、t =1.2829，均為P >0.05）。②Hb水平、FPG和HbA1c三者之間相關(guān)關(guān)系：FPG與Hb、HbA1c兩者均呈正相關(guān)（分別為r =0.5165、t =5.6696和r =0.3625、t =4.2125，均為P<0.01），但Hb與HbA1c無相關(guān)關(guān)系（r =0.0076、t =0.0938、P >0.05）。

3討論

貧血是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥，超過30%的腫瘤患者，在腫瘤確診時(shí)即伴有貧血[1]。研究表明[6，7]，炎癥因子在腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生機(jī)制中占有重要位置，并以CRP升高為特征，炎癥因子（如IL-6等）誘導(dǎo)鐵調(diào)素（Hepcidin）的表達(dá)導(dǎo)致機(jī)體對鐵的失利用、并引起貧血。我們的研究顯示，隨著炎癥因子CRP逐漸升高，腫瘤患者的Hb呈現(xiàn)逐漸下降趨勢，CRP與Hb水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r = -0.2943，t =3.7974，P<0.01），這與Maccio等研究結(jié)果相一致，腫瘤患者的高炎癥水平可導(dǎo)致或加重貧血[8]。我們既往的研究[9]也證實(shí)IL-6升高、CRP升高引起Hepcidin升高、并最終導(dǎo)致貧血。

腫瘤是一種全身性疾病，對機(jī)體的代謝、免疫等方面均具有影響，其中對糖代謝的影響主要表現(xiàn)為血糖波動(dòng)明顯，并以高血糖最為常見。腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，乳酸改變了腫瘤微環(huán)境的PH值，但非腫瘤細(xì)胞不能耐受酸性環(huán)境，從而導(dǎo)致外周組織利用葡萄糖障礙，并且大量乳酸的產(chǎn)生又為糖異生提供充足的原料，導(dǎo)致葡萄糖的轉(zhuǎn)化增加，從而呈現(xiàn)高血糖狀態(tài)[10，11]。另一方面，腫瘤患者發(fā)生貧血后，可增加體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)胰島素抵抗[12]。肺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等腫瘤可產(chǎn)生胰高血糖素、腎上腺素等異位激素，這些均是胰島素的拮抗激素，與機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗相關(guān)聯(lián)。腫瘤患者體內(nèi)氧化應(yīng)激增加時(shí)，可分泌一些細(xì)胞因子，如CRP、IL-6，均可通過多種途徑導(dǎo)致胰島素抵抗，甚至誘發(fā)糖尿病[13，14] 。本組資料表明隨著CRP的升高FPG也逐漸升高，與文獻(xiàn)結(jié)果基本一致。但在CRP明顯升高后FPG反而有呈下降的趨勢，原因目前不十分清楚，有待今后進(jìn)一步研究。

我們的研究顯示HbA1c基本上與Hb水平呈平行狀態(tài)，而在貧血加重時(shí)則HbA1c反而上升、HbA1c與Hb水平無相關(guān)關(guān)系，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致[15-17]。他們的研究表明貧血是最常見的影響HbA1c水平疾病之一，常使HbA1c升高、但與Hb水平無明顯相關(guān)關(guān)系。HbA1c是反映近2-3月的平均血糖水平，但不能反映瞬間即時(shí)血糖水平和血糖波動(dòng)情況;同時(shí)HbA1c易受檢測方法、有無貧血、以及患者的年齡等因素影響。本組患者均是貧血病人，因此有可能掩蓋了HbA1c和Hb水平之間的真實(shí)關(guān)系。對此，我們將擴(kuò)大病例作進(jìn)一步深入研究。

在腫瘤患者疾病過程中，易出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和糖代謝的異常程，這些均可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生發(fā)展或以及腫瘤本身的進(jìn)展，而貧血又可反過來影響機(jī)體的糖代謝以及炎癥因子的分泌[18]，腫瘤相關(guān)性貧血、炎癥以及糖代謝異常三者的關(guān)系密切，對疾病的進(jìn)展、治療以及預(yù)后均有影響。因此，在腫瘤患者的治療過程中，炎癥的控制、血糖水平的合理管理，與治療腫瘤相關(guān)性貧血同樣值得臨床醫(yī)師的重視。

參考文獻(xiàn)：

[1]Maccio A， Madeddu C， Gramignano G， et al. The role of inflammation， iron， and nutritional status in cancer-related anemia： results of a large， prospective， observational study[J]. Haematologica 2015; 100（1）：124-132.

[2]王麗紅， 郝長來， 林麗， et al. 鐵調(diào)素、白細(xì)胞介素-6在腫瘤相關(guān)性貧血患者中的表達(dá)及意義[J]. 廣東醫(yī)學(xué) 2019;40（16）：1-5.

[3]Weiss G， Ganz T， Goodnough LT. Anemia of inflammation[J]. Blood 2019; 133（1）：40-50.

[4]Weiss G， Goodnough LT. Anemia of chronic disease[J]. N Engl J Med 2005; 352（10）：1011-1023.

[5]Li， Z. and H. Zhang. Reprogramming of glucose， fatty acid and amino acid metabolism for cancer progression[J]. Cell Mol Life Sci 2016;73（2）： 377-392.

[6]Davis SL， Littlewood TJ. The investigation and treatment of secondary anaemia[J]. Blood Rev 2012; 26（2）：65-71.

[7]Falkensammer CE， Thurnher M， Leonhartsberger N， et al. C-reactive protein is a strong predictor for anaemia in renal cell carcinoma： role of IL-6 in overall survival[J]. BJU Int 2011; 107（12）：1893-1898.

[8]Maccio A， Madeddu C， Massa D，et al.Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer： role of inflammation in cancer-related anemia[J].Blood 2005 ;106（1）：362-367.

[9]嚴(yán)敏， 程旭， 陸曄， et al. 腫瘤患者C反應(yīng)蛋白水平與IL-6及貧血的關(guān)系[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育， 2018， 10（34）：88-90.

[10]Bartrons R， Caro J. Hypoxia， glucose metabolism and the Warburg's effect[J]. J Bioenerg Biomembr 2007; 39（3）：223-229.

[11]Schwartz L， Supuran CT， Alfarouk KO. The Warburg Effect and the Hallmarks of Cancer[J]. Anticancer Agents Med Chem 2017; 17（2）：164-170.

[12]Dandona P， Chaudhuri A， Mohanty P， et al. Anti-inflammatory effects of insulin[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10（4）：511-517.

[13]Esposito K， Nappo F， Marfella R， et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans： role of oxidative stress[J]. Circulation 2002; 106（16）：2067-2072.

[14]Anderson GM， Nakada MT， DeWitte M. Tumor necrosis factor-alpha in the pathogenesis and treatment of cancer[J]. Curr Opin Pharmacol 2004; 4（4）：314-320.

[15]Intra J， Limonta G， Cappellini F， et al. Glycosylated Hemoglobin in Subjects Affected by Iron-Deficiency Anemia[J]. Diabetes Metab J 2019; 43（4）：539-544.

[16]Sinha N， Mishra TK， Singh T， et al. Effect of iron deficiency anemia on hemoglobin A1c levels[J]. Ann Lab Med 2012; 32（1）：17-22.

[17]English E， Idris I， Smith G， et al. The effect of anaemia and abnormalities of erythrocyte indices on HbA1c analysis： a systematic review[J]. Diabetologia 2015; 58（7）：1409-1421.

[18]Oronsky BT， Oronsky N， Fanger GR， et al. Follow the ATP： tumor energy production： a perspective[J]. Anticancer Agents Med Chem 2014; 14（9）：1187-1198.