中醫(yī)與西醫(yī)治療抑郁癥臨床試驗結(jié)局指標(biāo)及測量工具的比較研究＊

楊麗虹，楊玲玲，謝倩文，蘆環(huán)玉，劉少南，郭新峰，5＊＊

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院 廣州 510120；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州510400；3. 中澳國際中醫(yī)藥研究中心 廣州 510120；4. 慶應(yīng)義塾大學(xué)別科 東京都 1088345；5. 廣東省中醫(yī)證候臨床研究重點實驗室 廣州 510120）

抑郁癥是以心境低落、失去興趣或愉悅感為主要特征的情緒障礙，伴發(fā)各種軀體癥狀（如體重增長或下降、運動遲滯、疲勞等），影響日?；顒樱ㄈ缢摺⑦M食或工作等）和思考，并導(dǎo)致自殺企圖和自殺死亡（自殺率4.0%-10.6%）等嚴(yán)重后果[1-2]，屬于中醫(yī)“郁病”的范疇。臨床研究顯示，針對抗抑郁藥（如選擇性五羥色胺再攝取抑制劑）起效緩慢、僅60%左右的臨床有效率以及明顯的藥物不良反應(yīng)的情況[3-4]，中醫(yī)在提高臨床療效、減少或減輕不良反應(yīng)等方面可起到輔助作用。

結(jié)局指標(biāo)是測量和評價治療方案有效性和安全性的重要工具。本文通過比較分析中醫(yī)與西醫(yī)治療抑郁癥的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）中結(jié)局指標(biāo)及測量工具的使用現(xiàn)狀，為今后開展中醫(yī)治療抑郁證臨床研究結(jié)局指標(biāo)及測量工具的選擇提供參考。

1 方法

1.1 檢索策略

圖1 抑郁癥隨機對照試驗注冊情況

以“depressive disorder”、“major depressive disorder”、“major depression”、“depression”、“抑郁癥”、“抑郁障礙”、“單向抑郁”、“抑郁發(fā)作”等為檢索詞，檢索ClincialTrials、Chinese Clinical Trial Registry（ChiCTR）、Australian New Zealand Clinical Trials Registry（ANZCTR）、Japan Primary Registries Network（JPRN）、International Standard Randomized Controlled Trial Number Register（ISRCTN）和 Clinical Research Information Service（RCiS）等6個WHO的一級臨床研究注冊平臺，獲取截止至2018 年5 月注冊的全部抑郁癥RCT?？紤]既往絕大部分中醫(yī)臨床試驗沒有在臨床試驗注冊平臺上注 冊，檢 索PubMed、EMBASE、CENTRIL、AMED、CINAHL、CNKI、CBM、維普和萬方等9 個中英文數(shù)據(jù)庫獲取發(fā)表的中醫(yī)RCT文獻作補充。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入評價中醫(yī)干預(yù)措施（如中藥、針刺、艾灸等）、西醫(yī)干預(yù)措施（如抗抑郁藥、心理治療、抗抑郁藥聯(lián)合心理治療等）以及中西醫(yī)結(jié)合治療成人抑郁癥的已注冊或已發(fā)表的RCT。

1.3 數(shù)據(jù)提取與分析

每個RCT 提取以下信息：研究開展國家、開始時間或發(fā)表時間、研究人群、干預(yù)措施、對照措施和結(jié)局指標(biāo)及其測量工具。所有數(shù)據(jù)分析通過SPSS18.0 軟件進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 抑郁癥RCT注冊及發(fā)表的概況

檢索共得全球登記在冊的抑郁癥臨床研究1423項，其中西醫(yī)RCT 共1033 項。研究涉及56 個國家和地區(qū)，以美國（49.0%）、中國（8.8%）、加拿大（6.6%）、德國（6.3%）、法國（3.2%）、英國（2.4%）等國家開展的研究數(shù)量最多。 最早的注冊信息是1999 年在ClinicalTrials 上補注冊的于1994年開始招募的氟西汀治療抑郁癥的RCT[5]（圖1）。中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥RCT，已注冊28 項（美國3 項、韓國1 項、中國24項，占2.6%），干預(yù)措施以針灸治療為主（60%）；已發(fā)表RCT文獻共166篇（英文13篇、中文153篇），干預(yù)措施主要為中藥/中西藥聯(lián)用（64%）和針灸（28%）。

表1 抑郁癥RCT報告的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量

2.2 抑郁癥RCT結(jié)局指標(biāo)及測量工具報告情況

2.2.1 西醫(yī)治療抑郁癥RCT 結(jié)局指標(biāo)及測量工具報告情況

除外28 項RCT 沒有提供結(jié)局指標(biāo)信息，剩余1006 項西醫(yī)治療抑郁癥RCT 報告的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量在逐步遞增，20 世紀(jì)90 年代、21 世紀(jì)00 年代和10 年代單篇研究報告的指標(biāo)數(shù)量均數(shù)分別為2.9、5.3 和5.8。中國開展的研究報告的指標(biāo)數(shù)量趨勢與全球相似（表1）。

西醫(yī)治療抑郁癥RCT 使用的結(jié)局指標(biāo)共581 個，包括30 個實驗室指標(biāo)和安全性指標(biāo)以及551 個結(jié)局指標(biāo)評價維度，涉及406 個量表。量表評價內(nèi)容全面涵蓋身體功能（心理功能和軀體功能）、日?；顒訁⑴c、對環(huán)境的反應(yīng)以及生存質(zhì)量等4 個主要結(jié)局指標(biāo)域，同類的各種結(jié)局指標(biāo)匯總歸類在同一結(jié)局指標(biāo)域下（表2）。11%的研究關(guān)注了安全性評價。

其中，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton DepressionScale，HAMD）、蒙哥馬利抑郁評定量表（Montgomery Asberg Depression Rating Scale，MADRS）和貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）是最常用的3 個評價抑郁癥嚴(yán)重程度的測量工具。其他使用頻率前10 的量表還包括抑郁癥狀快速調(diào)查量表（Quick Inventory of Depressive Symptomatology，QIDS）、漢密爾頓焦慮量表（The Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA）、席漢殘疾量表（Sheehan Disability Scale，SDS）、臨床總體印象量表（Clinician's Global Impressions，CGI）、抑郁癥篩查量表（Patient Health Questionnaire，PHQ-9）、哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度量表（Columbia-Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS）、簡明幸福與生活質(zhì)量滿意度問卷（Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-Short Form，Q-LES-Q-SF）（圖2）。

表2 中、西醫(yī)治療抑郁癥RCT主要結(jié)局指標(biāo)比較

2.2.1 中醫(yī)治療抑郁癥RCT 結(jié)局指標(biāo)及其測量工具報告情況

中醫(yī)治療抑郁癥單個RCT 報告的指標(biāo)數(shù)量為1-16個（平均6 個），使用的結(jié)局指標(biāo)共118個，包括實驗室指標(biāo)、安全性指標(biāo)和中醫(yī)綜合療效評價等7 個指標(biāo)以及111 個結(jié)局指標(biāo)評價維度，涉及14 個量表。中醫(yī)RCT 使 用 的 量 表 主 要 包 括HAMD、SDS、HAMA、MADRS、BDI、QIDS、焦 慮 自 填 量 表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、CGI-SI、CGI-GI、匹茲堡睡眠量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）等（圖3）。這些量表主要涵蓋身體功能（心理功能、軀體功能）和藥物不良反應(yīng)2個主要結(jié)局指標(biāo)域的部分評價內(nèi)容（表2）。47%的研究關(guān)注了安全性評價，報告不良事件或使用不良反應(yīng)量表（抗抑郁藥物副反應(yīng)量表，Rating Scale for Side Effects，SERS；副反應(yīng)量表，Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評價安全性。5 項研究使用了《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)（ZY／T001.1-94）》中郁病的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：治愈（癥狀消失，情緒正常）、好轉(zhuǎn)（癥狀減輕，情緒基本穩(wěn)定）和未愈（癥狀、情緒均無改善）。

圖2 西醫(yī)治療抑郁癥RCT評價量表報告頻次樹狀圖

圖3 中醫(yī)藥抑郁癥RCT評價量表報告頻次樹狀圖

2.2.3 中、西醫(yī)治療抑郁癥RCT評價量表的比較

對比國際研究，中國開展的抑郁癥研究，無論是西醫(yī)還是中醫(yī)作為干預(yù)措施的RCT，結(jié)局指標(biāo)測量工具都呈高度集中化，約70%的研究使用HAMD 量表作為療效評價的主要測量工具（圖4）。

圖4 全球、中國西醫(yī)與中醫(yī)抑郁癥RCT高頻使用量表的比較

3 討論

3.1 中醫(yī)、西醫(yī)抑郁癥RCT結(jié)局指標(biāo)報告現(xiàn)狀

20 世紀(jì)60 年代到90 年代國際上發(fā)表的抗抑郁藥RCT，報告的指標(biāo)均數(shù)從1 個（1-4）遞增到4 個（1-9）[7]。本研究結(jié)果顯示進入21 世紀(jì)后，西醫(yī)和中醫(yī)治療抑郁癥單個RCT報告的指標(biāo)均數(shù)都增加至6個。結(jié)局指標(biāo)數(shù)量并非越多越好，數(shù)量增多在未經(jīng)過統(tǒng)計校正的情況下會增加發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異的可能性，增加I型錯誤（假陽性）的機率。再者，過多的結(jié)局指標(biāo)會增加臨床研究過程中受試者結(jié)局評價的難度、降低結(jié)局數(shù)據(jù)的可靠性。

西醫(yī)抑郁癥RCT 使用的指標(biāo)涵蓋心理功能、軀體功能、日?；顒幽芰?、藥物依從性和不良反應(yīng)以及生存質(zhì)量等較全面的結(jié)局指標(biāo)域，但是每個研究之間存在一定差異。中醫(yī)抑郁癥RCT 使用的指標(biāo)涵蓋范圍小且集中，僅涵蓋心理功能和軀體功能的部分評價維度以及藥物不良反應(yīng)和中醫(yī)證候等結(jié)局指標(biāo)域。

3.2 中醫(yī)、西醫(yī)抑郁癥RCT 結(jié)局指標(biāo)測量工具使用現(xiàn)狀

涵蓋多個評價維度的心理衛(wèi)生評定量表是評價抑郁癥治療療效的主要測量工具。西醫(yī)RCT 使用的測量工具在研究之間差異性較大，且部分研究采用了國際沒有普及的評價量表，使研究之間結(jié)果的可比性降低。而中醫(yī)RCT 在測量工具選擇上高度集中在HAMD量表上。

HAMD 是Max Hamilton 在1960 年研發(fā)的抑郁癥嚴(yán)重程度評價量表[8]。由于它為抑郁癥臨床試驗及治療過程中測量心境情況提供了簡單、可重復(fù)的方法，且在抑郁癥人群中測量結(jié)果比較穩(wěn)定，在國際上逐漸形成了一種“HAMD 慣性”[9]。近60 年來，HAMD 已經(jīng)被引用超過3.5 萬次。盡管藥物監(jiān)管部門稱，他們接受任何有效的抑郁癥評價工具，但是研究者對開展使用HAMD 以外的測量工具的研究依然心存顧慮[9]。HAMD 的敏感度和特異度并不是非常理想，其癥狀條目和焦慮存在很大程度的重疊，且有大量非核心癥狀條目（如3 個睡眠條目）容易誤導(dǎo)療效判斷，可能導(dǎo)致評價的目標(biāo)是HAMD 條目所定義的綜合征而非抑郁癥[9]。我國在參考國際經(jīng)驗開展抑郁癥臨床研究的情況下，將“HAMD 慣性”進一步擴大。此現(xiàn)象導(dǎo)致抑郁癥臨床研究療效評價領(lǐng)域變得僵化。使后期研發(fā)的包容性更強、敏感性更高、條目與抑郁癥核心癥狀更吻合的量表（如MADRS 和PHQ-9 等）[2]沒有得到充分應(yīng)用。

3.3 中醫(yī)治療抑郁癥RCT 結(jié)局指標(biāo)及其測量工具選擇的思考

抑郁癥治療目標(biāo)是緩解癥狀，恢復(fù)功能，回歸社會[1]。雖然抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)存在較大的個體差異，但是心境抑郁和對活動失去興趣或愉快感是抑郁癥的核心癥狀[10]。2004年，WHO的國際健康功能與身心障礙分類系統(tǒng)（International Classification of Functioning，Disability and Health，ICF）建立了抑郁核心指標(biāo)集[6]。完整核心集包括軀體功能、活動與參與和環(huán)境因素等3 個一級結(jié)局指標(biāo)域，其中包含121 個結(jié)局指標(biāo)；并從各一級指標(biāo)域中選取最重要的10 個結(jié)局指標(biāo)組成簡要核心集，如軀體功能按重要性排序包括心理穩(wěn)定、能量狀態(tài)、動機、情緒范圍、激情、注意力、情緒調(diào)整、食欲以及神經(jīng)運動能力，用于抑郁癥臨床研究的療效評價。中醫(yī)治療抑郁癥臨床研究的結(jié)局指標(biāo)選擇可在參考ICF 簡要核心集的基礎(chǔ)上，結(jié)合研究目的以及中醫(yī)治療該病的作用特點（如增效和減毒）進行選擇[11]。如，抗抑郁藥存在起效時間慢、停藥復(fù)發(fā)率高的局限，中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合的臨床研究可關(guān)注在起效時間（或早期療效）、復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)間隔時間、復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度和殘留癥狀等結(jié)局指標(biāo)上是否存在優(yōu)勢。在中西醫(yī)結(jié)合的研究中，是否存在“減毒”作用，如選擇減少抗抑郁藥劑量、加快減藥速度、縮短用藥療程、減少不良反應(yīng)發(fā)生率和減輕不良反應(yīng)嚴(yán)重程度等結(jié)局指標(biāo)進行評價。

在安全性結(jié)局方面，對于抑郁輕癥單純使用中醫(yī)藥治療的患者，亦應(yīng)考慮中醫(yī)藥是否可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)；對于聯(lián)合用藥的患者，除了中、西兩類藥物各自可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)外，還應(yīng)考慮是否可能存在“增毒”的風(fēng)險，如長期使用肝腎功能損傷、中西藥物交互作用產(chǎn)生的新效應(yīng)等。

抑郁癥療效測量工具主要是心理衛(wèi)生評定量表。這些評定量表通常涵蓋多個或同等重要或以其一為主的結(jié)局指標(biāo)域。在選擇相關(guān)結(jié)局指標(biāo)測量工具的時候，系統(tǒng)獲取待測結(jié)局指標(biāo)的測量工具清單，對測量工具的信度、效度和反應(yīng)度等性能進行評估并優(yōu)選適合的工具[12]。如2017 年，International Consortium for Health Outcomes Measurement（ICHOM）抑郁與焦慮工作組，從量表性能、國際普及性和研究者接受程度等方面，通過專家共識法推薦使用PHQ-9用于抑郁癥治療過程疾病嚴(yán)重程度的評估以及WHIDAS2.0 用于心理、軀體、職業(yè)和社會功能評估[13]。

4 結(jié)論

既往開展的西醫(yī)抑郁癥研究使用的結(jié)局指標(biāo)及測量工具涵蓋范圍廣且研究間差異較大，而中醫(yī)研究使用的結(jié)局指標(biāo)及測量工具范圍小且集中。今后開展的中醫(yī)抑郁癥臨床研究在結(jié)合研究目的的基礎(chǔ)上，可參考抑郁癥核心指標(biāo)集進行結(jié)局評價指標(biāo)及其測量工具的選擇，同時注重安全性結(jié)局測量。