結(jié)合新型冠狀病毒所致疾病（COVID-19）特點對中醫(yī)抗疫的思考＊

閆秀麗，張 輝

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 200437；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心 上海 201203）

2019 年末，我國爆發(fā)了新型冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）引發(fā)的疾?。–orona Virus Disease 2019，COVID-19），從武漢蔓延至全國各地及境外。COVID-19 的潛伏期為1-14 天，具有傳染性強、發(fā)病迅猛和傳變快的特點，臨床表現(xiàn)因個體差異而不同，主要表現(xiàn)發(fā)熱、乏力、干咳，有的患者伴鼻塞流涕、咽痛和腹瀉等癥狀。輕癥患者僅表現(xiàn)為低熱、輕微乏力等，而無肺炎的表現(xiàn)。但重癥患者在發(fā)病后1 周就會出現(xiàn)呼吸困難、代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭、多臟器多器官功能衰竭而致死亡[1-5]。

1 SARS-CoV-2致病特點及易侵襲的相關(guān)臟器

COVID-19 與嚴重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）的病原體同屬于β屬冠狀病毒，但兩者并不完全等同，它們?nèi)蚪M水平相似性約79.5%[6]。冠狀病毒在電子顯微鏡下呈現(xiàn)日冕般外圍的冠狀，冠狀突起是Spike protein（刺突蛋白）（圖1），Spike 蛋白是病毒識別宿主細胞表面受體-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的關(guān)鍵分子，表達Spike 蛋白的細胞可以與表達ACE2的細胞結(jié)合并誘導(dǎo)細胞融合[7，8]（圖1）?，F(xiàn)有研究表明，COVID-19 與SARS 肺炎致病途徑相同，SARSCoV-2 通過細胞膜表面ACE2 受體進入細胞，感染人的呼吸道上皮細胞而發(fā)病[7，8]。但與SARS 病毒的結(jié)構(gòu)比較，SARS-CoV-2 的Spike 蛋白結(jié)合人體ACE2 的親和力遠高于SARS-CoV 的Spike蛋白（＞10-20倍）[9]，提示SARS-CoV-2 的傳染性比SARS 病毒強。因此，了解ACE2 和Spike 蛋白的相互作用，有助于評估SARSCoV-2帶來的風(fēng)險。

圖1 SARS-CoV Spike蛋白通過受體結(jié)合域（Receptor binding domain，RBD）和宿主細胞受體ACE2結(jié)合[7]

圖2 ACE2在人體組織器官的表達分布情況

ACE2 是2000 年發(fā)現(xiàn)的第1 個人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）同源物，其編碼基因位于X 染色體。COVID-19可以通過細胞表面ACE2受體進入細胞，與SARS-CoV 感染途徑是一樣的。了解ACE2 在各種人體各組織器官的表達情況，可以知曉SARS-CoV-2 易感染及傳變的病位。因此，本研究通過檢索Expression Atlas 數(shù) 據(jù) 庫（http://www. ebi. ac. uk/gxa/home）[10]分析ACE2 在人體不同組織器官中的表達情況。將來自11個實驗平臺和39個人體組織中（圖2A）ACE2 表達數(shù)據(jù)根據(jù)Expression rank 進行排列，結(jié)果顯示，十二指腸、小腸、睪丸、膽囊、腎臟、腎皮質(zhì)、甲狀腺、胰腺、心臟、結(jié)腸、直腸、腎上腺等組織中ACE2 的表達豐度較高，而且這些組織中ACE2 的mRNA 或蛋白質(zhì)相對于肺組織而言表達均非常高（圖2B、圖2C）。這些高表達ACE2 的組織器官將成為SARS-CoV-2 的易侵襲對象，提示SARS-CoV-2 經(jīng)口鼻感染引起肺炎后，若不及時治療，會傳變至消化系統(tǒng)（十二指腸、小腸、結(jié)腸、直腸、膽囊）、泌尿系統(tǒng)（腎、腎皮質(zhì)、腎上腺）、心血管系統(tǒng)（心臟）和生殖系統(tǒng)（輸卵管、卵巢、睪丸）等，引發(fā)多臟器病變。這恰與臨床實際相符，Wang等[1]研究團隊發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 感染除所致的肺炎外，尚可造成細胞免疫缺陷、凝血系統(tǒng)激活、心肌損傷、肝損傷和腎損傷等。

2 COVID-19的臨床特征及中醫(yī)藥防治的思考

中醫(yī)所說的臟腑，雖然與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臟器在生理和病理含義上不盡相同。但COVID-19的致病特點和易侵襲臟器的傾向性為我們中醫(yī)對疫毒的致病方式、病變涉及的臟腑、辨證論治和后期維護等均提供了一定的理論支持和參考。

2.1 COVID-19的致病方式

《溫疫論》提出“邪自口鼻而入”，疫毒通過飛沫傳播或直接接觸，從口鼻氣道侵襲肺衛(wèi)上焦；另一方面由于ACE2 在腸道中表達頗高（圖2B、圖2C），疫毒或許可通過胃腸道分泌物傳播。已有研究表明，患者的糞便樣本、胃腸道、唾液或尿液、食道侵蝕出血部位中檢測到新冠病毒[1]，支持糞-口傳播的可能性。COVID-19 的致病方式，提示要做好病毒從口鼻而入的預(yù)防工作，如戴口罩、勤洗手、注意飲食清潔等。

2.2 COVID-19涉及的病變臟腑及相應(yīng)的治療

《外感溫?zé)崞吩啤皽匦吧鲜?，首先犯肺”，COVID-19 病邪侵犯的主要臟腑在肺，但發(fā)于肺而不止于肺。如《素問·咳論》篇中曰：“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”。中醫(yī)學(xué)認為人體是一個有機的整體，由臟腑、經(jīng)絡(luò)、組織和官竅組成，臟腑間通過經(jīng)絡(luò)的氣血運行相關(guān)聯(lián)，生理上和病理上相互聯(lián)系、相互影響。若被病毒感染發(fā)現(xiàn)不及時，或未能及時干預(yù)，病情常會發(fā)展迅猛，傳變迅速?！鹅`樞·經(jīng)脈》篇云“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，環(huán)循胃口，上膈屬肺”，故邪犯肺經(jīng)，肺與大腸相表里，可順傳至胃腸（脾）；若患者體弱、年老、素有基礎(chǔ)疾患（高血壓、冠心病、病毒性肝炎、脂肪性肝病、糖尿病等）[1，2,11]，則可逆?zhèn)髦列陌?，出現(xiàn)邪陷心包的證候；也可傳至肝、腎；還可影響膀胱等，引發(fā)多臟損傷。而其他臟腑功能紊亂，也會影響及肺，進一步加重肺宣發(fā)肅降功能失常。由此可見，COVID-19 傳變規(guī)律符合“三焦辨證”，上焦（肺與心）、中焦（胃與脾）、下焦（肝與腎）3個階段，即自上而下的傳變順序。三焦辨證把溫（疫）病傳變與臟腑病機聯(lián)系起來，下面就三焦涉及的致病臟腑及相應(yīng)治療進行探討，為中醫(yī)抗疫的有效實施提供理論支持。

2.2.1 宣通肺氣

COVID-19 患者初期以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)[1-5]?！段烈哒摗吩弧皽匦吧鲜?，首先犯肺”。肺居高位，名為華蓋，上通咽喉、鼻竅與外界相連，外主皮毛腠理，故易受病毒夾時邪侵襲。中醫(yī)將自然與生命的關(guān)系概括為天地人，因此COVID-19的具體臨床表現(xiàn)，與地域、時令（冬末春初）、個體的體質(zhì)相關(guān)而表現(xiàn)出濕、寒、熱、毒的不同或兼夾。本次COVID-19 突出以濕（毒）邪為患的特征，患者大都舌體偏胖大，有齒痕、厚膩苔甚至腐苔，其發(fā)病及臨床癥狀均具有濕（毒）邪致病的特點[12-18]。仝小林等[12]認為武漢氣候以陰雨為主，寒氣當(dāng)令，故武漢COVID-19 患者多屬“寒濕疫毒”為患；陸云飛[13]、薛艷等[14]認為上海地區(qū)COVID-19 患者的中醫(yī)病性為“濕毒疫”，“熱”“毒”較湖北患者明顯[15]；張俠等[16]認為南京地區(qū)COVID-19 患者以“濕困肺衛(wèi)”證為主，“濕毒”是其病理核心；戴敏等[17]認為嶺南COVID-19 臨床表現(xiàn)是“濕熱并重”，未表現(xiàn)為風(fēng)寒濕；楊華升等[18]認為北京地區(qū)COVID-19 患者的中醫(yī)病性為“濕熱證”；范伏元等[19]認為湖南新型冠狀病毒感染的肺炎的中醫(yī)特點“濕毒夾燥”。綜上，因地區(qū)、患者群不同，COVID-19 臨床表現(xiàn)和中醫(yī)證候也略有差異，但對濕（毒）邪為患達成共識，且其貫穿疾病始終。

盡管不同專家對COVID-19 認識不盡相同，但均符合中醫(yī)理論。《醫(yī)宗金鑒》云“人感受邪氣難一，因其形藏不同，或從寒化，或從熱化，或從實化，故多端不齊也”。疫毒致病的表現(xiàn)除與地域、氣候有關(guān)外，尚與患者體質(zhì)和正氣強弱（或素有偏頗）密切相關(guān)。疫毒侵襲人體，正邪交爭會隨體質(zhì)從化，即從陽則化熱，從陰則化寒。若素體陽虛濕盛，疫毒進一步損傷陽氣則成寒濕疫；若素體陽盛或濕熱之體，正邪交爭則成溫?zé)嵋?。寒濕郁肺者宜采用宣肺透邪，化濕解毒；疫毒閉肺則采用化濁開閉，結(jié)合“肺主氣”的生理特點，恢復(fù)肺的宣發(fā)和肅降功能。因“肺為嬌臟”，用藥要注意切勿過早使用苦寒、滋膩、收澀、鎮(zhèn)咳之藥，以免留邪，可選用杏蘇散、達原飲、桑貝止嗽散、甘露消毒丹、麻杏薏甘湯、麻杏石甘湯、銀翹散等。有痰則需及時化痰通絡(luò)，可用小陷胸湯、葶藶大棗瀉肺湯等，合用桂枝茯苓丸。王福生院士團隊對1例新冠肺炎死亡患者進行了病理解剖，組織學(xué)檢查顯示雙側(cè)彌漫性肺泡損傷伴纖維粘液性滲出[20]，提示COVID-19 患者后期痰瘀阻肺非常嚴重，體現(xiàn)化痰通絡(luò)的重要性，對臨床具有指導(dǎo)性意義。

2.2.2 調(diào)理脾胃（腸）

肺經(jīng)起于中焦，主宣發(fā)肅降，而脾胃為中焦氣機升降之樞紐，二者聯(lián)系密切，共同參與全身氣機的調(diào)暢及水谷精微的轉(zhuǎn)運。脾肺同屬太陰，與大腸相表里，說明肺有病必然傳至胃腸，臟腑因經(jīng)絡(luò)相互聯(lián)系，COVID-19 可順傳至胃腸（脾）。臨床可見COVID-19部分患者早期沒有發(fā)熱癥狀，而更多的表現(xiàn)為乏力、倦怠、食欲不振，甚至出現(xiàn)惡心、胸悶、脘痞、大便溏瀉等胃腸不適表現(xiàn)[3-5]。由于腸道組織中ACE2的表達豐度頗高（圖2B、圖2C），屬于病毒易侵部位，此類患者或許為“糞-口途徑”傳播導(dǎo)致。疫毒犯于腸道（十二指腸、小腸、結(jié)腸、直腸），脾胃受納和運化功能損傷，或脾胃素虛，失于健運，水濕不化，則生內(nèi)濕；加之肺主一身之氣，宣發(fā)肅降失常，氣不化水，致水濕停聚，則內(nèi)外相引，濕聚不散。濕與熱合則濕熱為患；與寒相合又可見寒濕之征。飲停上焦，肺氣郁閉，宣降失司，故出現(xiàn)痰飲喘咳之病理表現(xiàn)。濕毒粘滯，膠著難解，則病程長，貫穿始終。“土不生金”或“子盜母氣”可致肺脾氣虛，見久咳不已、氣短乏力、嗜睡、納少等。中醫(yī)學(xué)認為“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”“有胃氣則生，無胃氣則死”，故在COVID-19 治療和后期維護要注意培土生金，顧護脾胃，滋養(yǎng)臟腑和增強機體抵抗力，治宜健脾燥濕、化痰宣肺，或補脾益肺，用藥切勿過于寒涼?？蛇x方藥有藿香正氣散、王氏連樸飲、藿樸夏苓湯、三仁湯、葛根芩連湯、甘草瀉心湯、黃芩湯、五苓散、香砂六君子湯等。

《素問·靈蘭秘典論篇》云：“大腸者，傳導(dǎo)之官，變化出焉”。大腸傳化糟粕的功能需要肺氣的肅降和肺津的滋潤；大腸傳導(dǎo)正常也利于肺氣肅降。若疫毒閉肺，肺閉則腸閉，COVID-19 患者伴便秘、腹脹等腸道癥狀，可根據(jù)具體情況，上病下取，兼治大腸，適當(dāng)運用寬腸快氣或通腑泄熱之品，或予以灌腸，通過清肺通腑，使邪下泄，恢復(fù)肺氣的宣發(fā)肅降。可選方藥有大承氣湯、宣白承氣湯、涼膈散等。因此，調(diào)理脾胃（腸）在COVID-19治療中意義重大。

2.2.3 重視調(diào)肝

《素問·刺禁論》云“肝生于左，肺藏于右”，揭示了肝升肺降的氣機升降規(guī)律。如葉天士所言“人身氣機合乎天地自然，肝從左而升，肺從右而降，升降得宜，則氣機舒展，人身精氣得以輸布流行”。肺主宣肅，肝主疏泄，肺與肝的關(guān)系主要表現(xiàn)在氣機的調(diào)節(jié)方面，氣機調(diào)暢，則津液正常輸布，血液正常循行。中醫(yī)五行中，肺屬金，肝屬木，肺金太旺可克肝木，損傷肝的功能。如疫毒閉肺，失其清肅，影響及肝，肝失條達，疏泄不利，氣滯血瘀痰凝，表現(xiàn)為咳、痰、喘，伴有胸脅引痛脹滿，脘腹墜脹等病理現(xiàn)象。Chen 等[21]對來自武漢的99 例COVID-19 患者進行回顧性臨床研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)有43 例患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能生化指標異常，其中1 例表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L）；75 例患者中血清乳酸脫氫酶升高；13 例患者血清肌酸激酶升高。新民晚報報道，上海COVID-19 患者三分之一呈現(xiàn)肝功能異常。有學(xué)者報道，肝損的機制為SARS-CoV-2 與ACE2 陽性膽管細胞結(jié)合引起膽管細胞功能障礙和其他原因（藥物損傷和全身性炎癥反應(yīng)）引起的肝損傷，但SARS-CoV-2 不一定與肝細胞結(jié)合，因為肝細胞中ACE2 表達豐度較低[22]，與我們的發(fā)現(xiàn)一致（圖2）。另外一方面，COVID-19 患者精神常處于緊張和抑郁狀態(tài)，易于肝氣郁結(jié)。所以，要密切關(guān)注和監(jiān)護COVID-19患者肝膽的功能，尤其是有肝臟基礎(chǔ)疾?。ú《拘愿窝?、脂肪性肝病等）的患者，病毒常會乘虛而入。因此，據(jù)肝升肺降理論調(diào)暢氣機，治宜疏肝平肝、清瀉肝膽，尚可用中醫(yī)情志療法來緩解緊張和抑郁等不良情緒，利于疾病的治療和恢復(fù)。如此使肝氣可升，肺氣可降。常用方藥如小柴胡湯、溫膽湯、四逆散、旋覆花湯等。

2.2.4 養(yǎng)心血

心肺同居上焦，心主血，肺主氣；心主行血，肺主呼吸。心與肺之間，表現(xiàn)在氣和血的關(guān)系。葉天士的《外感溫?zé)崞吩啤皽匦吧鲜?，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?。心肺因血脈而相通，若醫(yī)治不及時，有的COVID-19患者（特別是年老體虛、素有高血壓、冠心病等）可以出現(xiàn)熱邪逆?zhèn)餍陌捶沃疁責(zé)?、疫毒可乘之而入心，則表現(xiàn)心悸、胸悶、胸痛、氣急諸癥，甚至高熱、咯血、神昏譫語等。治宜清心開竅，可選用安宮牛黃丸、紫雪散等。心臟組織中ACE2 表達豐度較高（圖2B、圖2C），為疫毒易侵襲對象。美國心臟病學(xué)會發(fā)布了一份臨床公告，稱COVID-19 合并心血管疾病死亡風(fēng)險增 加[23]。Huang 等[24]報 道，武 漢 最 早 確 診 的41 名COVID-19 患者中有5 例（12%）診斷為病毒相關(guān)的心臟損傷。Wang等[1]發(fā)現(xiàn)，138例COVID-19患者中心肌損傷占7.2%，心律失常占16.7%。Yang 等[25]發(fā)現(xiàn)，52例COVID-19重癥患者中有12例（23%）患者出現(xiàn)心臟損傷，其中9 例死亡。侯濤[26]對84 例COVID-19 患者進行分析，發(fā)現(xiàn)在治療過程中患者會出現(xiàn)心肌酶升高，特別是心肌激酶（CK）及心肌激酶同工酶（CKMB）的升高。提示COVID-19患者心血管系統(tǒng)的癥狀和疾病發(fā)生率會明顯增加，病情嚴重并預(yù)示有惡化傾向。所以對于年老體虛、素有高血壓和冠心病等的COVID-19患者，提前養(yǎng)心氣、養(yǎng)心血很重要。

2.2.5 固護腎氣

肺腎相生，肺屬金，腎屬水，又稱“金水相生”，二者為母子關(guān)系，生理病理相互影響。肺為水之上源，腎為水之下源，肺主通調(diào)水道，腎為水臟，主津液，二臟相互配合，共同調(diào)節(jié)人體水液代謝。又肺主氣，司呼吸，腎主納氣，二臟共同維持呼吸正常。COVID-19患者若見喘咳不能平臥，心悸，尿少，面浮，下肢腫，甚或一身悉腫，脘痞腹脹，怕冷，面唇青紫，舌胖質(zhì)黯，苔白滑，脈沉虛數(shù)或結(jié)代。此為肺腎陽虛水泛，治宜溫腎化氣、瀉肺行水。方藥可用真武湯合五苓散。COVID-19I 患者步入危重期，機體氣陰虧耗，陰損及陽，陽微欲絕可致喘脫證，即進入急性呼吸窘迫綜合征階段，可見呼吸困難、動輒氣喘或需要輔助通氣，伴神昏，煩躁，汗出肢冷，舌質(zhì)紫暗，苔厚膩或燥，脈浮大無根。此為肺腎兩虛，痰濁壅盛，肺不能治理調(diào)節(jié)心血的運行，腎虛命門之火不能上濟于心，則心陽亦同時受累，發(fā)生喘脫危候，病位涉及肺、心、腎三臟，以腎為主。應(yīng)予急救，扶正固脫，鎮(zhèn)攝潛納。可選四逆加人參湯、參附湯、參附龍牡湯等，合用生脈飲。

Chen 等[21]報 道，99 例COVID-19 患者有7 例患者（7%）出現(xiàn)了不同程度的腎損傷，伴有血肌酐（SCr）和（或）尿素氨（BUN）升高；Wang 等[1]發(fā)現(xiàn)，138 例患者中有5 例發(fā)生了急性腎損傷（3.6%），2 例接受了腎臟替代治療；Guan 等[2]報道，1099 例COVID-19 患者的急性腎損傷發(fā)生率為0.5%，在173 例重癥患者中5 例出現(xiàn)了急性腎損傷（2.9%）。此外，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院聯(lián)合陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院等單位通過對59 例COVID-19 患者病情分析，32 例患者（63%）有蛋白尿；11 例患者（19%）出現(xiàn)血肌酐升高；16 例患者（27%）出現(xiàn)血尿素氮升高；所有患者（100%）的腎臟CT 存在異常[27]。以上報道和數(shù)據(jù)表明，COVID-19 患者隨病情發(fā)展，存在一定的腎臟損傷，應(yīng)該盡早采取腎臟功能的保護措施，降低危重病人的死亡率。

此外，腎主生殖，指腎與男女生殖器官的發(fā)育及生殖能力密切相關(guān)，睪丸有外腎之說。ACE2 在生殖系統(tǒng)（輸卵管、卵巢、睪丸）均呈高表達（圖2），屬于疫毒易侵襲的部位，可能會對患者的生殖功能及內(nèi)分泌功能產(chǎn)生影響，其相應(yīng)后遺癥有待后繼進一步評估及適當(dāng)干預(yù)。因此，顧護腎氣顯得尤為重要。

3 總結(jié)

COVID-19 屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇，如《素問·刺法論》云：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”。COVID-19 發(fā)于肺而不止于肺，邪壅于肺，宣降失司，隨病發(fā)展常累及他臟；而他臟包括脾胃失運化、肝失疏泄、腎不納氣、大腸傳導(dǎo)失司等，會反作用于肺使病情加重。因此，COVID-19 病位主要在肺，會累及胃腸（脾）、心、肝、腎等，病邪以濕毒為主，寒與熱或因地域和素體體質(zhì)而變化。故治療過程中，要遵循“三因制宜”的原則，根據(jù)地域、季節(jié)、年齡、病情、階段等的不同而遣方用藥；還要注意肺臟與各臟腑之間關(guān)系，以防傳變和相互影響，避免引發(fā)多臟器功能衰竭，遵從“有是證用是方”的原則，選擇合適的方藥。

中醫(yī)學(xué)強調(diào)，“未病先防”“正氣存內(nèi)，邪不可干”，首先要提高人體正氣，增強機體免疫力。素體偏頗的易感之人，通過中醫(yī)藥有效干預(yù)調(diào)理，以達陰平陽秘，抵御外邪。“既病防變”，對于COVID-19的輕型和普通型，中醫(yī)藥要及時進行干預(yù)治療，根據(jù)COVID-19的傳變特點，顧護易損傷臟腑，以防其傳變，減少普通型轉(zhuǎn)變重型；對于COVID-19的重型和危重型，堅持中西醫(yī)結(jié)合科學(xué)協(xié)作治療，減少重型轉(zhuǎn)為危重型，提高治愈率和降低病死率?？傊?，歷史和實踐證明，各種瘟疫橫行蔓延時，中醫(yī)藥往往能屢起沉疴，抗疫救人，相信中醫(yī)藥及時防治及中西醫(yī)結(jié)合科學(xué)治療為人民健康保駕護航，能很快平復(fù)這場疫毒之戰(zhàn)。