生理藥代動(dòng)力學(xué)模型在天然藥物藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用＊

姚 莉，李思澤，李 敏，丁 寧，相小強(qiáng)

（復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院 上海 201203）

天然藥物，尤其是植物藥目前在國內(nèi)外的臨床治療和健康保健領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。另外，從中草藥等天然植物中提取有效成分，明確其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用，篩選得到有潛力的藥物，也是新藥研發(fā)的重要方向之一。對(duì)天然植物成分開展藥動(dòng)學(xué)研究是這些藥物臨床合理使用和進(jìn)一步開發(fā)的關(guān)鍵步驟。生理藥代動(dòng)力學(xué)模型近些年逐漸完善并應(yīng)用于化學(xué)藥物的研發(fā)，F(xiàn)DA 已有通過生理藥代動(dòng)力學(xué)模型模擬藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行新藥申報(bào)的案例。對(duì)于天然藥物的研發(fā)，生理藥代動(dòng)力學(xué)模型可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)研究方法的不足，在推測(cè)靶器官藥物濃度、種屬間外推等多個(gè)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，對(duì)加快天然藥物研發(fā)進(jìn)程，降低研發(fā)成本具有一定的意義。因此本文總結(jié)了生理藥代動(dòng)力學(xué)模型在天然藥物研發(fā)中的應(yīng)用情況，以期促進(jìn)對(duì)生理藥代動(dòng)力學(xué)模型的認(rèn)識(shí)，為天然藥物活性成分的臨床前研究開發(fā)和臨床使用提供新工具和思路。

1 生理藥代動(dòng)力學(xué)模型概述

生理藥代動(dòng)力學(xué)（Physiologically based pharmacoki?netic，PBPK）模型是一種基于解剖學(xué)生理數(shù)據(jù)和藥物理化性質(zhì)，模擬藥物在體內(nèi)各組織器官吸收、分布、代謝、消除過程的數(shù)學(xué)模型[1-3]。PBPK 模型的優(yōu)勢(shì)在于使用數(shù)學(xué)模型模擬藥物在體內(nèi)的變化過程，可以代替部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)[4]。PBPK 模型由機(jī)體系統(tǒng)模塊和藥物特性模塊構(gòu)成。機(jī)體系統(tǒng)模塊整合了人體或其他種屬的生理病理情況，包括血液灌注速率、組織器官容積等[5]；藥物特性模塊則包括了藥物的理化性質(zhì)和體外的吸收、分布和代謝參數(shù)，例如酶代謝的固有清除率、血漿蛋白結(jié)合率和膜通透性等[5,6]。PBPK 模型將兩個(gè)模塊描述并結(jié)合起來，采用“自下而上”的方法，即根據(jù)系統(tǒng)參數(shù)和藥物的體外數(shù)據(jù)參數(shù)，預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)暴露量動(dòng)態(tài)變化過程[7,8]。PBPK 模型首先依據(jù)機(jī)體的解剖生理學(xué)特征建立多房室模型的主體框架。假設(shè)藥物在特定組織或器官內(nèi)平均分布，用一個(gè)室代表一個(gè)組織器官或者器官組織的一部分，并將房室按特定順序鏈接（圖1）。依據(jù)質(zhì)量平衡微分方程，描述每個(gè)房室內(nèi)藥物的流入和流出，再用計(jì)算機(jī)程序執(zhí)行計(jì)算過程。通過計(jì)算機(jī)模擬，PBPK 模型可以提供藥物及其代謝產(chǎn)物在血漿及特定組織器官的時(shí)間-濃度曲線，在預(yù)測(cè)生物利用度和了解體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力過程方面有巨大優(yōu)勢(shì)。

圖1 生理藥代動(dòng)力學(xué)模型示意圖

目前PBPK 模型已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于小分子化學(xué)藥物的研究中，包括藥物的研發(fā)、臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)管階段。FDA 自上個(gè)世紀(jì)90 年代就開始推薦使用建模手段代替動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)，其中就包括PBPK模型這種有效的建模技術(shù)。但是在中國，PBPK 模型還沒有被廣泛推廣，尤其是包括中草藥在內(nèi)的天然藥物的研究很少使用PBPK建模的方法[9]。

2 天然藥物成分藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的概況和不足

天然藥物是指來源于自然界動(dòng)植物和微生物，經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)，對(duì)人體有一定藥理活性的天然產(chǎn)物及制劑。由植物提取物制備的膠囊劑、片劑、注射劑、搽劑、乳膏劑等在臨床上有廣泛應(yīng)用。隨著中藥資源和植物藥的開發(fā)利用，尤其是青蒿素大獲成功后，天然植物內(nèi)在成分的研究已經(jīng)成為全球新藥研發(fā)的一個(gè)重要方向。得力于分析技術(shù)的發(fā)展，檢測(cè)儀器的高靈敏度、高精確度使植物中微量活性成分的含量測(cè)定成為可能，極大促進(jìn)了天然藥物的開發(fā)研究。近幾十年天然藥物的藥代學(xué)研究主要集中在中草藥主要活性成分藥代動(dòng)力學(xué)研究、天然藥物與常用化學(xué)藥物的相互作用以及藥物代謝酶對(duì)天然藥物活性成分的影響等領(lǐng)域[10-16]。

目前天然藥物藥代動(dòng)力學(xué)的研究大部分是采用健康動(dòng)物或疾病動(dòng)物模型，模擬藥物的體內(nèi)藥代學(xué)特征。也有部分研究直接測(cè)量人體血藥濃度，獲得血藥濃度經(jīng)時(shí)變化曲線。以雷公藤甲素為例，郭舜民等[17]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素在大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出非線性消除特征，李穎等[18]進(jìn)行了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)雷公藤甲素的血清含量測(cè)定。這類研究均能各自構(gòu)建出中藥活性成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)模型，但仍有不足之處：第一，研究中獲得的動(dòng)物或人體血藥濃度不能代表靶器官或靶組織中藥物的暴露量，仍然需要一種方法獲取人體靶器官或靶組織的藥物濃度。第二，研究結(jié)論不能直接指導(dǎo)單味植物藥的安全使用。與化學(xué)藥物不同，植物藥成分復(fù)雜，有效成分不明確。單一成分無法代表單味植物，植物藥的藥效可能是多組分多靶點(diǎn)產(chǎn)生的綜合效應(yīng)。由于各組分的藥動(dòng)學(xué)研究是孤立的，需要一種方法將多種成分的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行整合。第三，通常參加血藥濃度測(cè)定的病人數(shù)量較少，小樣本的試驗(yàn)結(jié)果代表性差。同時(shí)參與者自身生理狀況的差異導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)范圍大，需要有效的方法將這種差異導(dǎo)致的偏差定量化。第四，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作復(fù)雜，周期長(zhǎng)，而且實(shí)驗(yàn)結(jié)果無法克服種屬差異，較難直接應(yīng)用到人體。若存在一種操作便捷、可直接應(yīng)用到人體的藥動(dòng)學(xué)模型可以大大減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，加快藥物開發(fā)速度。

3 PBPK模型在天然藥物藥動(dòng)學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)

PBPK 模型可以有效彌補(bǔ)以上缺陷，既可以模擬人體和其他種屬的體內(nèi)變化情況，也可以外推獲得藥物使用劑量等相關(guān)信息。近年來有部分研究開始利用PBPK 模型作為天然藥物活性成分的研究工具，其應(yīng)用優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在以下方面：

3.1 PBPK模型能更好解答植物藥的安全使用問題

植物藥，尤其是中草藥的安全使用在世界范圍內(nèi)都是難題，日本“小柴胡湯事件”、中國“魚腥草注射劑事件”、新加坡“黃連事件”和美國“馬兜鈴酸肝癌事件”為中藥的安全使用敲響警鐘。我國臨床上廣泛使用的毒性中藥如大黃、梔子、何首烏、補(bǔ)骨脂、白鮮皮、雷公藤等都有引發(fā)不良反應(yīng)的案例報(bào)導(dǎo)[19-24]，然而目前還無這些中藥的明確的安全劑量推薦。PBPK 模型依據(jù)人體解剖學(xué)，以房室代表器官或組織，每一房室內(nèi)流入和流出的藥物量遵循質(zhì)量平衡。因此，PBPK模型可以預(yù)測(cè)毒性中藥在靶器官或目標(biāo)組織的藥物暴露量，進(jìn)一步明確量-效關(guān)系，為毒性中藥安全使用提供安全劑量參考。同時(shí)，PBPK 模型模擬藥物及代謝產(chǎn)物在各個(gè)器官的分布，描述了植物藥及其代謝產(chǎn)物的經(jīng)時(shí)變化過程，有助于探討植物藥或其代謝組分的代謝機(jī)制。

3.2 PBPK 模型是研究天然藥物多成分相互作用的有效工具

天然產(chǎn)物提取物成分多樣，且常常與其他草藥或西藥聯(lián)合使用。同一種植物藥提取物的活性成分之間或者多種植物藥的活性成分之間都可能產(chǎn)生藥-藥相互作用。PBPK 模型可以同時(shí)構(gòu)建多種天然藥物活性成分的體內(nèi)模擬模型，利用數(shù)學(xué)模型定量探求各組分間相互作用大小，為考察天然藥物引發(fā)藥物相互作用提供有利支持[25]。

3.3 PBPK 模型在解決特殊人群安全用藥問題上更有優(yōu)勢(shì)

兒童、妊娠期婦女、老年人和肝腎功能受損等特殊人群在使用天然藥物時(shí)常常面臨更大的風(fēng)險(xiǎn)。然而針對(duì)這些特殊群體的臨床試驗(yàn)樣本量少，還常常面臨倫理問題。PBPK 模型正好可以避免這些問題。在研究特殊人群的藥代動(dòng)力研究中，通常先建立健康人體模型，然后根據(jù)特殊人群的生理病理特征調(diào)節(jié)參數(shù)，建立虛擬的特殊人群模型，預(yù)測(cè)天然藥物活性成分在特殊人群中的體內(nèi)藥代學(xué)過程。

3.4 PBPK 模型在以天然藥物進(jìn)行新藥研發(fā)過程中有更大潛力

作為新藥開發(fā)的途徑之一，從中草藥等天然植物中尋找有潛力的單體成分，探求單體成分的藥物動(dòng)力學(xué)，將這些單體成分的藥代動(dòng)力學(xué)信息整合建立PBPK 模型，有助于了解天然藥物活性成分的人體藥動(dòng)學(xué)特征。PBPK 模型具有強(qiáng)大的外推能力，可以實(shí)現(xiàn)從動(dòng)物模型到人體模型的跨種屬外推，解決了倫理審批的難題，減少了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，提高新藥研發(fā)速度和科研效率。

4 PBPK模型在天然藥物藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用

天然藥物廣泛用于臨床和人們的日常食療中，已經(jīng)有相當(dāng)多的研究采用PBPK 模型獲取天然化合物單體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，為人類使用天然藥物制品的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量評(píng)估。Law等[26]將3個(gè)兒茶素單體的PBPK模型鏈接到一起，構(gòu)建了茶多酚混合物PBPK 模型。該混合物模型能夠根據(jù)攝入綠茶劑量推算出內(nèi)源性靶標(biāo)器官的暴露量，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了3 種兒茶素單體在人體血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)過程。Ploeger 等[27,28]采用PBPK 建模驗(yàn)證了甘草酸及活性代謝物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝消除機(jī)制，為高暴露人群安全應(yīng)用甘草酸提供了可靠依據(jù)。目前，PBPK 建模技術(shù)除了應(yīng)用于天然化合物單體的藥動(dòng)學(xué)模擬，還更加廣泛地應(yīng)用在天然藥物的藥物相互作用研究和特殊人群的藥動(dòng)學(xué)研究領(lǐng)域。

4.1 天然藥物活性成分與其他藥物的相互作用研究

天然藥物產(chǎn)品的使用率持續(xù)攀升，部分原因是人們普遍誤認(rèn)為“天然”就是“安全”的同義詞。經(jīng)常有患者擅自使用天然藥物產(chǎn)品緩解疾病或補(bǔ)充醫(yī)生的治療方案。因此，常常存在天然藥物與處方藥、非處方藥同時(shí)服用的情況，這很可能引發(fā)藥物相互作用。已有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，丹參、銀杏、當(dāng)歸、紅花、枸杞、鹿蹄草等單味植物及其復(fù)方制劑能增強(qiáng)華法林的抗凝作用，人參、連翹等單味植物及其制劑會(huì)減弱華法林抗凝效果[29,30]。天然植物的相互作用評(píng)價(jià)比傳統(tǒng)小分子藥物復(fù)雜，它們的具體作用成分不明，且對(duì)造成相互作用的個(gè)別成分研究較少。目前還沒有一種可靠的方法來識(shí)別致因成分，描述其藥代動(dòng)力學(xué)特征，并從機(jī)理上解釋藥物間相互作用。PBPK 建模和仿真作為一種手段，可以定量預(yù)測(cè)天然藥物制劑與化學(xué)藥的藥物相互作用[31,32]。

4.1.1 PBPK 模型方法預(yù)測(cè)通過抑制腸道葡萄糖醛酸化介導(dǎo)的草藥-藥物相互作用

水飛薊賓來自乳薊種子提取物，主要單體成分有水飛薊賓素A、水飛薊賓素B 及少量異構(gòu)體，目前廣泛用于肝功能異常的恢復(fù)和癌癥預(yù)防。水飛薊賓作為葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyl transferases，UGT）抑制劑，聯(lián)合UGT 底物用藥時(shí)可能產(chǎn)生潛在的藥物相互作用。Gufford等使用PBPK 模型預(yù)測(cè)天然藥物產(chǎn)品水飛薊賓和UGT 底物雷洛昔芬相互作用的可能性和程度[33]。研究者使用兩個(gè)建模平臺(tái)（Berkeley Madonna?和SimCYP?）建立了雷洛昔芬、水飛薊賓素A和水飛薊賓素B 的健康志愿者PBPK 模型。他們通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)并結(jié)合微粒體實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)得到建模參數(shù)，開展單劑量隨機(jī)交叉試驗(yàn)獲得觀察數(shù)據(jù)。模型的預(yù)測(cè)值和觀察值十分接近。兩藥合用后，雷洛昔芬的藥時(shí)曲線下面積（area under the curve，AUC）和血漿峰濃度（Cmax）最高增長(zhǎng)30%，在預(yù)定義的無影響范圍內(nèi)（0.75-1.33）。研究證明兩種藥物的相互作用機(jī)制是抑制腸道葡萄糖醛酸反應(yīng)，雖然水飛薊賓是UGT 代謝抑制劑，但兩藥合用不影響雷洛昔芬的臨床安全性。

4.1.2 利用PBPK 模型預(yù)測(cè)圣約翰草與多種酶底物的相互作用

圣約翰草是國際上常見的抗抑郁草藥，主要成分是貫葉金絲桃素。我國已上市圣約翰草提取物片（商品名：路優(yōu)泰），臨床上用于輕、中度抑郁癥和焦慮、煩躁不安等疾病[34]。Jeffry 等利用PBPK 模型預(yù)測(cè)圣約翰草制品與多種藥物的相互作用[35]。他們首先建立了貫葉金絲桃素的健康人體PBPK 模型，并利用已有的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。然后模擬了貫葉金絲桃素導(dǎo)致的肝腸系統(tǒng)中細(xì)胞色素P450 氧化酶（Cytochrome P450，CYP）家族中酶的活性變化。最后預(yù)測(cè)了貫葉金絲桃素與CYP3A 酶底物、CYP2C9 酶底物和CYP2C19 酶底物的相互作用，其中包括阿普唑侖、卡馬西平、多西他賽、炔雌醇、伊馬替尼、布洛芬、氯雷他定等多種藥物。與已報(bào)導(dǎo)的臨床數(shù)據(jù)相比，PBPK 模型預(yù)測(cè)的各藥物單獨(dú)使用和聯(lián)合使用的AUC 差值之比在0.80-1.25 之間。例如，聯(lián)合使用貫葉金絲桃素后，伊馬替尼的Cmax和利用度均下降，與臨床數(shù)據(jù)的變化趨勢(shì)相同。以伊馬替尼單獨(dú)使用和聯(lián)合用藥的AUC 之比為標(biāo)準(zhǔn)，模型預(yù)測(cè)值與臨床觀察值的比值是1.01。證明該研究中經(jīng)過驗(yàn)證的貫葉金絲桃素PBPK 模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)圣約翰草與CYP3A、CYP2C9、CYP2C19 酶底物的相互作用，為圣約翰草的安全使用提供新的重要支持。

4.1.3 PBPK 模型預(yù)測(cè)五酯膠囊聯(lián)用他克莫司等免疫抑制劑的藥動(dòng)學(xué)變化

五酯膠囊是華中五味子的乙醇提取物制劑，主要成分有五味子酯甲和五味子醇甲，可以降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶。他克莫司作為一線免疫抑制藥，常用于器官移植病人術(shù)后抑制排異反應(yīng)。鑒于病人長(zhǎng)期服用他克莫司后通常會(huì)出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的癥狀，臨床上常將五酯膠囊和他克莫司聯(lián)合使用。但他克莫司治療窗窄，與五酯膠囊合用后可能影響藥效。Zhang 等利用PBPK 模型預(yù)測(cè)了他克莫司聯(lián)合五味子酯甲或五味子醇甲的藥動(dòng)學(xué)變化[36]。他們利用體外實(shí)驗(yàn)探明五味子酯甲和五味子醇甲對(duì)CYP3A4/5 肝藥酶的抑制機(jī)制，以此建立五味子酯甲、五味子醇甲和他克莫司的PBPK 模型。模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，單次和多次聯(lián)合使用五味子酯甲后，他克莫司的AUC 分別增長(zhǎng)了1.77倍和2.61 倍。同時(shí)，單次和多次聯(lián)合使用五味子醇甲后，他克莫司的AUC 分別增長(zhǎng)了1.34倍和1.75倍。預(yù)測(cè)值和觀察值吻合。該研究定量探明了五味子酯甲和五味子醇甲在五酯膠囊和他克莫司的相互作用中的貢獻(xiàn)，可以為臨床聯(lián)合使用五酯膠囊和他克莫司提供參考。Fan 等人同樣利用PBPK 模型預(yù)測(cè)了五酯膠囊主要成分和環(huán)孢素A 的藥物相互作用，定量探明了五味子酯甲和五味子醇甲與環(huán)孢素A的相互影響[37]。

4.1.4 建立PBPK 模型預(yù)測(cè)與甘草酸相關(guān)的潛在藥物-藥物相互作用

甘草酸作為保肝藥物，目前已納入我國肝病治療的范疇。Dong 等人[38]研究了甘草酸肝膽排泄的分子機(jī)制，并探討其在有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic aniontransporting polypeptide，OATP）OATP1B 上的藥物相互作用潛力。他們建立了甘草酸的PBPK 模型，使用模型的定量分析表明，OATP1B1/3 在甘草酸的藥代動(dòng)力學(xué)中具有關(guān)鍵作用，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的肝膽排泄控制甘草酸的清除過程。與轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑利福平共同給藥時(shí)，甘草酸的AUC顯著增加。了解甘草酸在OATP1B1/3上的藥物相互作用，可以提高含甘草酸藥物組合治療肝病的療效。

4.2 天然藥物活性成分在特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究

特殊人群在臨床用藥過程中常常難以確定安全劑量，尤其是肝腎損傷患者藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)大大加劇。特殊人群開展相關(guān)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究比較困難，而PBPK 正好可以基于肝腎損傷患者的生理病理變化預(yù)測(cè)化合物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程，從而代替體內(nèi)研究[39]。

4.2.1 利用PBPK 模型預(yù)測(cè)左旋四氫巴馬汀及其代謝產(chǎn)物在肝損傷人群和CYP2D6超強(qiáng)代謝人群中的藥代動(dòng)力學(xué)

左旋四氫巴馬汀是一種從延胡索或千金藤中提取出來的生物堿，臨床上長(zhǎng)期作為鎮(zhèn)痛藥使用。蕭偉斌等利用PBPK 模型預(yù)測(cè)了左旋四氫巴馬汀及其代謝產(chǎn)物在肝損傷人群中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[40]。他們采用GastroPlusTM軟件建立了左旋四氫巴馬汀的健康人體PBPK 模型。然后依據(jù)肝硬化病人的生理學(xué)數(shù)據(jù)，例如血液灌注速率、血漿蛋白濃度、肝藥酶活性和腎排泄速率等參數(shù)的變化，對(duì)模型進(jìn)行參數(shù)調(diào)整，最終預(yù)測(cè)了藥物在肝功能受損人群和CYP2D6超強(qiáng)代謝人群的藥動(dòng)學(xué)特征。模擬結(jié)果表明，與健康人群相比，左旋四氫巴馬汀在肝功能受損人群的代謝和消除水平變低，藥物利用度增高。同時(shí)，CYP2D6 超強(qiáng)代謝人群的血漿藥物濃度和利用度顯著降低。研究結(jié)果可應(yīng)用于肝損傷人群服用左旋四氫巴馬汀的劑量調(diào)整和基于CYP2D6基因多態(tài)性的藥物劑量變化。

4.2.2 PBPK模型評(píng)價(jià)肝損傷人群應(yīng)用雷公藤的安全性

雷公藤常用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。雷公藤甲素是抗炎作用的藥效成分，也是引起肝毒性的主要成分。為了評(píng)價(jià)肝損傷人群應(yīng)用雷公藤草藥制品的安全性，吳桐等利用PBPK 模型預(yù)測(cè)了肝損傷人群的藥物代謝特點(diǎn)和藥-藥相互作用[41]。研究者使用GastroPlusTM軟件建立了雷公藤甲素的大鼠PBPK 模型，然后外推得到人體模型。進(jìn)而預(yù)測(cè)了雷公藤甲素在健康人群和肝功能受損人群的藥動(dòng)學(xué)過程，并研究了該藥和CYP3A 酶抑制劑的藥物相互作用。模擬結(jié)果表明，與健康人群相比，雷公藤甲素在中重度肝功能受損人群中代謝速率降低，藥物血漿濃度升高；聯(lián)合使用酶抑制劑酮康唑后，雷公藤甲素的Cmax是單藥組的1.38 倍，AUC 是單藥組的1.44 倍。表明臨床肝損傷人群應(yīng)用天然植物雷公藤及其制劑時(shí)應(yīng)注意藥動(dòng)學(xué)的變化。

4.2.3 研究吸煙人群應(yīng)用中藥補(bǔ)骨脂后對(duì)CYP1A2酶的抑制作用

中草藥補(bǔ)骨脂常用做白癜風(fēng)、銀屑病等免疫疾病用藥。補(bǔ)骨脂的有效成分補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素，同時(shí)也存在于當(dāng)歸、皂角等多種草本植物中，廣泛用作多種中藥方劑的有效成分。已有研究發(fā)現(xiàn)，這兩種化合物是強(qiáng)效的CYP1A2酶抑制劑。為了研究補(bǔ)骨脂對(duì)吸煙人群CYP1A2 酶的影響，Zhuang 等以非那西丁為探針?biāo)幬铮肧imCYP?模擬軟件調(diào)整健康受試者的CYP1A2 酶豐度，構(gòu)建吸煙者群體的PBPK 模型[42]。結(jié)果顯示，吸煙人群應(yīng)用兩種化合物后，非那西丁的AUC 分別增加了2.12 倍和5.01 倍，而健康人群增加了1.71 倍和3.24 倍，吸煙人群受酶抑制作用更顯著。這些發(fā)現(xiàn)表明補(bǔ)骨脂對(duì)CYP1A2 酶具有可逆的、時(shí)間依賴的抑制活性，可以為服用含有補(bǔ)骨脂素中藥的吸煙人群提供安全有效的用藥指導(dǎo)參考。

5 小結(jié)與展望

PBPK 模型作為一種藥物動(dòng)力學(xué)研究的方法，在天然藥物的研究、開發(fā)和臨床使用領(lǐng)域開始嶄露頭角。針對(duì)天然藥物的藥動(dòng)學(xué)研究，PBPK 模型方法可以大大減少在體實(shí)驗(yàn)，節(jié)約實(shí)驗(yàn)成本，加快研究過程。在計(jì)算機(jī)技術(shù)幫助下，PBPK 能實(shí)現(xiàn)更快捷的篩選，從眾多成分中識(shí)別有臨床意義和開發(fā)價(jià)值的化合物，極大地縮短臨床前研發(fā)過程。若將其應(yīng)用于指導(dǎo)臨床用藥過程中，能幫助實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化用藥，減少藥物不良反應(yīng)。目前的研究思路主要是利用模型研究天然藥物的體內(nèi)代謝消除機(jī)制、預(yù)測(cè)天然藥物的藥物相互作用和探討特殊人群的給藥方案調(diào)整。

盡管其應(yīng)用前景良好，我們?nèi)孕枳⒁猓琍BPK 模型的建模特征，并不直接適用于中草藥藥動(dòng)學(xué)研究。中草藥產(chǎn)品的的復(fù)雜成分使得傳統(tǒng)的藥物相互作用靜態(tài)模型在預(yù)測(cè)草藥-藥物相互作用方面可靠性降低。中草藥產(chǎn)品缺乏標(biāo)準(zhǔn)化導(dǎo)致成分含量差異較大，臨床上也缺乏相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，這些因素都制約了PBPK 技術(shù)在中草藥-藥物相互作用的研究?？紤]到天然藥物的多組分特征，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究難以忽略復(fù)雜組分相互作用的影響。在PBPK 模型驗(yàn)證環(huán)節(jié)，如何選擇主成分也是一個(gè)難題。因此PBPK 模型更適用于天然藥物中結(jié)構(gòu)明確的單體化合物和含量高的主成分的研究，也可以進(jìn)而探討對(duì)多個(gè)成分藥動(dòng)學(xué)的單個(gè)和協(xié)同作用研究。

PBPK 建模仍面臨不少難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。構(gòu)建模型需要大量的生理數(shù)據(jù)，比如各個(gè)組織和器官的體積、血流量，還需要藥物體內(nèi)代謝的相關(guān)參數(shù)，比如藥物的溶解度、血漿蛋白結(jié)合率、肝藥酶轉(zhuǎn)化速率等。這些因素都需要大量的數(shù)據(jù)文獻(xiàn)支持。此外，PBPK 模型采用的數(shù)學(xué)計(jì)算復(fù)雜，也需要計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展，為更精細(xì)復(fù)雜的模型提供支持。隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，PBPK模型將更為優(yōu)化。