關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉對(duì)脛骨平臺(tái)骨折術(shù)后膝關(guān)節(jié)炎癥及功能影響

洪如偉，梁鹿章，洪藝秦，陳榮，劉幸卉*

(1.雷州骨科醫(yī)院骨傷科，廣東 雷州 524200；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室，湖北 十堰 442000)

脛骨平臺(tái)骨折是一種常見(jiàn)的關(guān)節(jié)內(nèi)骨折，其創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎(posttraumatic osteoarthritis，PTOA)發(fā)生率為23%～44%[1]。PTOA是一種關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)，有明確的關(guān)節(jié)外傷史，其中以關(guān)節(jié)內(nèi)骨折、交叉韌帶撕裂、半月板損傷為主，臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)疼痛及關(guān)節(jié)功能障礙。目前研究認(rèn)為關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥在OA疾病病理發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用，炎性因子如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)高表達(dá)將促進(jìn)軟骨退變、加重滑膜炎及關(guān)節(jié)疼痛[2]。雖然關(guān)節(jié)內(nèi)骨折復(fù)位固定技術(shù)不斷完善，但是未能降低PTOA發(fā)病率，因此有人認(rèn)為關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥可能對(duì)PTOA發(fā)生、發(fā)展起著關(guān)鍵性作用[3]。那么早期積極控制關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥能否減少PTOA發(fā)生率，目前仍無(wú)法確定。

雖然目前研究發(fā)現(xiàn)，早期被動(dòng)運(yùn)動(dòng)有利于脛骨平臺(tái)骨折Schatzker Ⅰ型術(shù)后患者關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥消退及功能恢復(fù)[4]，但是術(shù)后制動(dòng)患者無(wú)法實(shí)現(xiàn)，因此尋求藥物用于早期控制關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥是非常必要的。玻璃酸鈉是關(guān)節(jié)滑液及軟骨基質(zhì)重要成分之一，具有潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)軟骨細(xì)胞、抑制關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥及減緩軟骨退變等作用，是OA保守治療常用藥物之一[5-6]。目前脛骨平臺(tái)骨折關(guān)節(jié)內(nèi)已確切有明顯炎癥反應(yīng)，如IL-1β、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等表達(dá)增高[7]。雖然玻璃酸鈉用于改善OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥已有大量研究，但是用于關(guān)節(jié)內(nèi)骨折術(shù)后對(duì)早期關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥影響仍鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。因此本課題我們?cè)O(shè)計(jì)脛骨平臺(tái)骨折術(shù)后即刻開(kāi)始關(guān)節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉25 mg，之后間隔1周1次，共4次，觀察術(shù)前及術(shù)后1周時(shí)關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥以及疼痛變化情況，觀察術(shù)后3個(gè)月關(guān)節(jié)功能情況，希望為創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎預(yù)防性早期治療研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2018年2月期間在雷州骨科醫(yī)院治療的脛骨平臺(tái)骨折患者68例。納入標(biāo)準(zhǔn)：X線片或CT檢查為單側(cè)脛骨平臺(tái)骨折，知情同意行手術(shù)治療，知情同意行術(shù)后關(guān)節(jié)腔穿刺及玻璃酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者患有其他疾病如嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病、骨結(jié)核、骨腫瘤者；(2)年齡大于60歲，既往有膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，目前使用非甾體類抗炎藥；(3)患者為如下情況：開(kāi)放性骨折不適合鋼板內(nèi)固定，或者關(guān)節(jié)面粉碎嚴(yán)重難以恢復(fù)平整，或者繼發(fā)骨筋膜室綜合征需切開(kāi)減壓；(4)合并韌帶或半月板損傷：前后交叉韌帶損傷需重建手術(shù)，半葉板損傷需切除或二次手術(shù)，或者對(duì)側(cè)膝關(guān)節(jié)損傷需手術(shù)治療。隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組：未行玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射；玻璃酸鈉組：術(shù)后即刻25 mg玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，之后間隔1周1次，共4次。對(duì)照組34例：男22例，女12例；年齡22～60歲，平均(37.8±8.1)歲；骨折按Schatzker分型，Ⅰ型13例，Ⅱ型3例，Ⅲ型4例，Ⅳ型3例，Ⅴ型4例，Ⅵ型7例；玻璃酸鈉組：男20例，女14例；年齡23～57歲，平均(38.6±6.4)歲；骨折按Schatzker分型，Ⅰ型12例，Ⅱ型4例，Ⅲ型3例，Ⅳ型2例，Ⅴ型5例，Ⅵ型8例。兩組基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 患者入院后完善相關(guān)檢查，術(shù)前準(zhǔn)備充分后行手術(shù)治療。根據(jù)術(shù)前X線片、CT等影像學(xué)資料評(píng)估關(guān)節(jié)內(nèi)骨折情況及骨折Schatzker分型，對(duì)于Schatzker Ⅰ～Ⅳ型 采用單鋼板固定，Schatzker Ⅴ、Ⅵ型采用雙鋼板固定，此外根據(jù)后柱骨折移位穩(wěn)定情況，進(jìn)行后柱固定。關(guān)節(jié)囊切開(kāi)前采用注射器抽吸關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液，術(shù)中、術(shù)后生理鹽水沖洗關(guān)節(jié)腔，直視及術(shù)中C型臂透視下確認(rèn)關(guān)節(jié)面恢復(fù)平整，關(guān)節(jié)面塌陷需常規(guī)植入自體髂骨或人工異體骨并填充壓實(shí)，術(shù)后引流管48 h內(nèi)拔除，術(shù)前30 min常規(guī)使用抗生素及手術(shù)時(shí)間超過(guò)3 h追加1次，術(shù)后48 h停用，術(shù)后1周關(guān)節(jié)穿刺抽取積液，患者平臥位，以髕骨內(nèi)上緣為穿刺點(diǎn)，助手協(xié)助擠壓膝關(guān)節(jié)，測(cè)量并記錄抽出的所有關(guān)節(jié)腔積液，抽出積液后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉25 mg，之后分別于術(shù)后2周及3周時(shí)再次關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉25 mg。

1.3 關(guān)節(jié)腔積液檢測(cè) 分別于術(shù)前及術(shù)后收集關(guān)節(jié)腔積液后及時(shí)在轉(zhuǎn)速為3 000 rpm下離心15 min，收集上清分裝后-80℃保存。根據(jù)ELISA檢測(cè)試劑盒步驟檢測(cè)IL-1β、IL-6、TNF-α。采用Excel表作標(biāo)準(zhǔn)曲線，縱坐標(biāo)為吸光值，橫坐標(biāo)為濃度，然后根據(jù)樣品的吸光值在坐標(biāo)上算出對(duì)應(yīng)的濃度。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，取均值。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)：0分表示無(wú)痛，10分代表難以忍受的最劇烈疼痛。膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分采用美國(guó)特種外科醫(yī)院(hospital for special surgery，HSS)膝關(guān)節(jié)評(píng)分：共有7項(xiàng)，滿分為100 分：疼痛(30分)、功能(22分)、活動(dòng)度(18分)、肌力(10分)、屈曲畸形(10分)、穩(wěn)定性(10)。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)情況 所有患者切口一期愈合，無(wú)感染。對(duì)照組：平均手術(shù)時(shí)間(132.9±15.7)min，平均出血量(271.4±28.6)mL，術(shù)后第1周關(guān)節(jié)腔積液量平均(11.3±8.3)mL。玻璃酸鈉組：平均手術(shù)時(shí)間(133.4±14.8)min，平均出血量(281.2±30.8)mL，術(shù)后第1周關(guān)節(jié)腔積液量平均(10.9±7.5)mL。兩組手術(shù)時(shí)間、出血量及術(shù)后1周關(guān)節(jié)腔積液比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 術(shù)后第1周疼痛VAS評(píng)分及關(guān)節(jié)活動(dòng)度 與對(duì)照組比較，玻璃酸鈉組術(shù)后第1周患膝關(guān)節(jié)靜息疼痛VAS評(píng)分較低(P=0.030)，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度(range of motion，ROM)較大(P=0.009)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

表1 兩組術(shù)后1周VAS評(píng)分及關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較

2.3 術(shù)前關(guān)節(jié)腔積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)情況 術(shù)前兩組關(guān)節(jié)腔積液IL-1β、IL-6 、TNF-α表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

表2 兩組術(shù)前關(guān)節(jié)積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)情況比較

2.4 術(shù)后第1周關(guān)節(jié)腔積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)情況 術(shù)后第1周，玻璃酸鈉組關(guān)節(jié)腔積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)較對(duì)照組降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017、0.011及0.041，見(jiàn)表3)。

2.5 術(shù)后3個(gè)月膝關(guān)節(jié)HSS評(píng)分 術(shù)后3個(gè)月，玻璃酸鈉組患膝關(guān)節(jié)HSS評(píng)分(83.57±7.59)分，對(duì)照組HSS評(píng)分(73.14±8.32)分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。

表3 兩組術(shù)后第1周關(guān)節(jié)積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)情況比較

3 討 論

PTOA 不同于原發(fā)性O(shè)A，其有明確起始時(shí)間及創(chuàng)傷因素，早期預(yù)防性治療將是控制PTOA發(fā)生率的一種有效措施。關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后將導(dǎo)致早期軟骨細(xì)胞壞死，繼而細(xì)胞支架外露，繼發(fā)的關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥增高將促進(jìn)裸露的軟骨細(xì)胞壞死、加劇軟骨基質(zhì)降解，最終導(dǎo)致軟骨退變，導(dǎo)致PTOA發(fā)生[1]。炎性因子IL-1β、TNF-α通過(guò)促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解或者抑制其形成導(dǎo)致軟骨退變[8，9]；炎癥因子IL-6是由巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，在慢性炎癥或自身免疫性疾病發(fā)展過(guò)程中可能起著關(guān)鍵作用，它可以通過(guò)與IL-1共同誘導(dǎo)金屬蛋白酶的產(chǎn)生來(lái)降解軟骨細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變[10-12]?；陉P(guān)節(jié)內(nèi)炎癥在PTOA發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵性作用[3]，早期控制關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥將是預(yù)防PTOA的一種重要措施。Sward等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)損傷后1 d關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液炎性因子如IL-1β、IL-6 、TNF-α等達(dá)到高峰，后續(xù)逐漸下降；該課題組還發(fā)現(xiàn)合并軟骨損傷或骨折的膝關(guān)節(jié)急性損傷關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液中TNF-α表達(dá)較高[14]。

玻璃酸鈉又稱透明質(zhì)酸鈉，是一種廣泛表達(dá)的糖胺聚糖，具有潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)軟骨細(xì)胞、抑制關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥及減緩軟骨退變等作用[5，6]。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高分子量玻璃酸鈉可以具有更好的抗炎作用(抑制IL-1β、TNF-α表達(dá))，而低分子量玻璃酸鈉具有優(yōu)異的軟骨保護(hù)效果(抑制分解代謝酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-3)[15]。我們研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，玻璃酸鈉組術(shù)后7d時(shí)關(guān)節(jié)腔積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)明顯減少，說(shuō)明術(shù)后即刻關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉可以減輕早期關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥。目前研究認(rèn)為玻璃酸鈉抗炎機(jī)制為通過(guò)改變糖基化和調(diào)節(jié)關(guān)鍵的炎癥信號(hào)通路來(lái)減輕炎癥[16]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組術(shù)后患膝關(guān)節(jié)內(nèi)IL-6表達(dá)較術(shù)前增高，考慮與手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致再次創(chuàng)傷有關(guān)。馮真國(guó)等[17]研究認(rèn)為25 mg玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射有利于減輕脛骨平臺(tái)術(shù)后患者疼痛，有利于關(guān)節(jié)功能康復(fù)，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，預(yù)防僵硬及黏連，促進(jìn)機(jī)體綜合應(yīng)激狀態(tài)恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)，在功能恢復(fù)方面，無(wú)論是術(shù)后第7天關(guān)節(jié)活動(dòng)度還是術(shù)后3個(gè)月膝關(guān)節(jié)HSS評(píng)分，玻璃酸鈉組均較對(duì)照組高，說(shuō)明玻璃酸鈉有利于關(guān)節(jié)功能快速康復(fù)。孫大川等[18]采用不同劑量玻璃酸鈉注射輔助關(guān)節(jié)鏡下微骨折技術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎，隨訪3個(gè)月發(fā)現(xiàn)25 mg玻璃酸鈉注射可有效改善患者膝關(guān)節(jié)功能及臨床癥狀。

在小鼠椎間盤損傷疼痛模型的研究中發(fā)現(xiàn)，玻璃酸鈉凝膠通過(guò)下調(diào)傷害感受性標(biāo)志物和抑制神經(jīng)支配減輕疼痛，認(rèn)為炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α等增高是導(dǎo)致疼痛的因素之一[16]。我們研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，術(shù)后7 d玻璃酸鈉組疼痛VAS評(píng)分較低。術(shù)后疼痛可由多種因素引起，而關(guān)節(jié)內(nèi)炎性因子增高是其中之一，比如IL-1β可以通過(guò)直接方式[19](作用于疼痛感受器)或者間接方式[20](增加環(huán)氧化酶-2及前列腺E合酶-1合成)導(dǎo)致疼痛。因此，關(guān)節(jié)內(nèi)炎性因子IL-1β、TNF-α高表達(dá)不僅導(dǎo)致軟骨退變，而且加劇患者關(guān)節(jié)疼痛，進(jìn)而影響關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。 綜述所述，脛骨平臺(tái)骨折術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉可以減輕早期關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥，緩解關(guān)節(jié)內(nèi)疼痛，有利于關(guān)節(jié)功能快速康復(fù)。但是本研究也存在一些不足，比如隨訪時(shí)間較短等，玻璃酸鈉能否用于創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎預(yù)防性早期治療仍需遠(yuǎn)期隨訪。