4-氯-7-氮雜吲哚的合成研究

徐漢青

（浙江海翔藥業(yè)股份有限公司，浙江臺州 318000）

氮雜吲哚類化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治療高血壓等用途，由于氮雜吲哚生物堿的各種生理活性，人們不但利用含有它們的植物治病，還直接利用提取出的這些生物堿治病，并對其進(jìn)行構(gòu)改造，以發(fā)現(xiàn)更多的藥物。在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，氮雜吲哚是一種重要的結(jié)構(gòu)之一，很多藥物都以它為基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 反應(yīng)方程式

第一步：

第二步：

第三步：

1.2 反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方法及步驟

（1）29.7g 7-氮雜吲哚溶解于250mL 乙酸乙酯，降溫到0～5℃。用1.5h 滴加間氯過氧苯甲酸68.7g 溶解于乙酸乙酯230mL 的溶液。滴完，加熱到16～24℃，中控原料7-氮雜吲哚反應(yīng)完。降溫到0～10℃，過濾得 A1 57g。

（2）A1 57g 加入水240mL，攪拌，控溫到15～25℃，用30% 的K2CO3溶 液 調(diào) 節(jié)pH=9.5～10.5。補(bǔ) 加 水100mL，控溫 15～25℃，攪拌1～2h。降溫到0～5 ℃，攪拌1～5h，過濾，60～70℃烘干得到 A2 26.5g。

（3）A2 26.5g 加入DMF135mL，加熱到50 ℃。滴加甲磺酰氯48.5g，滴加過程中控溫到65～75℃.滴完，控溫到68-77℃中控（HPLC，或?qū)ふ尹c(diǎn)板方法）原料反應(yīng)完。降溫到30℃，緩慢加入水340g，降溫到5℃以下，用10N NaOH 溶液調(diào)節(jié)pH=7，反應(yīng)液緩慢升溫到25℃，攪拌1h，過濾，少量水洗，得粗品。粗品加入10倍量的水，鹽酸調(diào)節(jié)pH=2～3，攪拌加熱到90℃溶解完全，加入活性炭2g，保溫2h，熱過濾，母液10N NaOH 溶液調(diào)節(jié)pH=4～5，降溫到25℃，過濾。得產(chǎn)品45～50℃真空烘干，得到產(chǎn)品17.5g。過濾母液10N NaOH 溶液調(diào)節(jié)pH=7～8得回收料3g，多批回收料合并粗品精制方法精制。

2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

第一、二步數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表

第三步數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見表2

表2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表

3 結(jié)果分析

總體三步反應(yīng)比較好控制，收率穩(wěn)定，可以得到穩(wěn)定的化合物。過濾液碳酸鉀HPLC 顯示尚有氧化物，后期研究考慮提取處理；是否可以用回收的EA 進(jìn)行反應(yīng)，值得進(jìn)行工業(yè)化研究。A2點(diǎn)板方法：可用EA 點(diǎn)板無原料，HPLC 中控，點(diǎn)板需與HPLC 結(jié)合，滴加間氯過氧苯甲酸過程中，溫度需控制好。

A3點(diǎn)板方法可用乙酸乙酯∶丙酮=1 ∶1，且反應(yīng)液一般調(diào)成堿性。后處理蒸去DMF，氯化收率基本相同。蒸去DMF的產(chǎn)量高，含量偏低。使用POCL3做氯化劑，收率不高。使用甲苯與乙腈做溶劑，氧化物不易溶解，反應(yīng)收率不高。使用FeCl3做催化劑，氯化的收率有所提高，但影響產(chǎn)物的精制。