健脾益氣清熱燥濕法治療慢性糜爛性胃炎療效的Meta分析?

劉素賢，李玉鋒，柏樹綱，卞 慧

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué),上海 200032； 2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,沈陽 110847；3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

慢性糜爛性胃炎(CEG)是由于各種病因引起的胃黏膜慢性非特異性炎癥，黏膜上皮完整性受損、糜爛，病理損傷不超過黏膜肌層。胃黏膜上皮反復(fù)受損、再生、改建可導(dǎo)致萎縮甚至進(jìn)而演變?yōu)槲赴?，其發(fā)病率較高，約占胃鏡檢出率的70%[1-3]，常規(guī)西醫(yī)治療復(fù)發(fā)及副作用等問題較為突出。國醫(yī)大師周學(xué)文教授之“毒熱”理論認(rèn)為，本病病機(jī)在于陽(熱)邪傷及氣血,易生瘡瘍,胃為陽腑,喜燥惡濕,內(nèi)外毒邪與陽熱之邪相合則致病力更強(qiáng),侵及胃腑損及胃絡(luò),傷及氣血,終成“內(nèi)癰”，即胃黏膜的糜爛、壞死組織形成[4]?！岸緹帷崩碚撜J(rèn)為，本虛標(biāo)實(shí)之病，虛實(shí)夾雜，易生變證。本虛胃脾虛弱，胃絡(luò)失養(yǎng)，標(biāo)實(shí)為肝胃郁熱，熱盛肉腐而生糜爛，治療宜攻補(bǔ)兼施、清熱解毒為常用方法，而補(bǔ)益脾胃、燥濕健脾更宜貫穿始終[5]，因此治療以JPYQQRZS為法。本研究對以JPYQQRZS法為理論指導(dǎo)，采用中藥為主治療 CEG 的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，并對臨床療效等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，為JPYQQRZS法在 CEG 治療中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

數(shù)據(jù)庫為 The Cochrane Library、Pub Med、中國知網(wǎng)、萬方、CBM等數(shù)據(jù)庫(檢索時(shí)間范圍為2000年1月至2018年1月)中文檢索式(以中國知網(wǎng)為例)為SU=“糜爛性胃炎”AND (FT=“健脾”O(jiān)R FT=“清熱”O(jiān)R FT=“燥濕”)英文檢索關(guān)鍵詞為“Chronic Erosive Gastritis,Chinese Medicine。”

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)但是否采用盲法原則和分配隱藏以及有無失訪、退出的描述則不受納入限制。語種限制為中文、英文；研究對象為CEG患者(診斷標(biāo)準(zhǔn)為胃鏡檢查及病理檢查)；試驗(yàn)組干預(yù)為JPYQQRZS法療，對照組干預(yù)為常規(guī)西藥治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未設(shè)對照組；未進(jìn)行組間均衡性比較者； 無明確納入或排除標(biāo)準(zhǔn)； 動物實(shí)驗(yàn)、綜述、個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、治療用藥相同及重復(fù)發(fā)表等文獻(xiàn)；文獻(xiàn)中有“健脾”“清熱”“燥濕”字樣，但在方中選用的相關(guān)藥物所占比重較少者。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

典型癥狀有效率；綜合療效；臨床癥狀積分；胃鏡；HP；病理；隨訪復(fù)發(fā)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價(jià)

兩名評價(jià)者分別對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、篩選，意見分歧經(jīng)討論解決。并按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊應(yīng)用改良JADAD量表進(jìn)行評分，包括隨機(jī)分配的方法、隨機(jī)方案的隱藏、盲法以及報(bào)告退出病例。每部分積分按標(biāo)準(zhǔn)劃分為0～2分，總積分為0～7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用REVMAN 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先對各試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effects Model)合并計(jì)算總效應(yīng)，反之則采用固定效應(yīng)模型(Fixed Effects Model)；用漏斗圖(Funnel Plot)分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

圖1顯示，初檢相關(guān)文獻(xiàn)962篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入19個(gè)RCTs[6-24]共3 379例患者，由于外文文獻(xiàn)均以單味中藥的某一成分進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)研究，本次Meta分析均采用中文文獻(xiàn)。

2.2 一般情況與質(zhì)量評價(jià)

表1、2顯示，納入研究19篇文獻(xiàn)。本次研究最終納入文獻(xiàn)均采用隨機(jī)方案與JADAD量表質(zhì)量評估方法。隨機(jī)方法：19篇文章均提到隨機(jī)分配，6篇提到采用隨機(jī)數(shù)字表法分配，1篇提到采用分層隨機(jī)分配法，其他均未給出具體隨機(jī)方法。分配隱藏方案：所有研究均未提及分配隱藏方案。盲法：19篇文獻(xiàn)均未采用盲法。基線情況：19篇文獻(xiàn)全部交代基線資料具有可比性。失訪和退出：所納入的文獻(xiàn)中1篇提到病例脫落，但未說明原因。其余文章均未提及失訪問題。納入文獻(xiàn)中僅1篇文獻(xiàn)質(zhì)量為3分，4篇文獻(xiàn)質(zhì)量評分為2分，其余均為1分。本文納入的19例RCTs所使用方劑主要組成成分，各方均以JPYQQRZS為立法,19例RCTs所采用的方劑之間具有可比性。

3 Meta分析結(jié)果

3.1 臨床總有效率

圖2、3顯示，共18篇[6,8-24]文獻(xiàn)報(bào)告了治療CEG的臨床療效(總有效率)，共涉及2802例患者。由于各試結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.59，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型對效應(yīng)量進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，在治療CEG臨床療效方面，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.49，95%CI[2.57，4.74]，P<0.00001)。這表明JPYQQRZS法治療CEG的臨床療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。本課題組人員對18篇文獻(xiàn)[6,8-24]進(jìn)行漏斗圖分析，了解有無發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，較為對稱提示發(fā)表性偏倚較小。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況比較

表2 納入研究方劑特征比較

圖2 JPYQQRZS法治療慢性糜爛性胃炎的總體療效比較(固定效應(yīng)模型)

圖3 JPYQQRZS法治療慢性糜爛性胃炎的總體療效比較漏斗圖

圖4 JPYQQRZS法治療慢性糜爛性胃炎胃鏡療效(固定效應(yīng)模型)

3.2 胃鏡療效

圖4顯示，共7篇[6-7,10,16-18,22]文獻(xiàn)報(bào)道了胃鏡有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=6.80，P=0.34>0.1，I2=12%<50%，各研究之間具有同質(zhì)性，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果為合并效應(yīng)量OR=2.68，95%CI[1.69，4.25]總體效應(yīng)檢驗(yàn)Z=4.20(P<0.00001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示JPYQQRZS法治療CEG胃鏡療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。

3.3 抗Hp療效方面

圖5顯示，共5篇[6,10,14,17-18]文獻(xiàn)報(bào)道了抗HP有效率，此5篇文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)組均單純采用JPYQQRZS法的中藥治療，對照組采用標(biāo)準(zhǔn)、足量、足療程的三聯(lián)抗HP治療。異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=9.60，P=0.05<0.1，I2=58%>50%，各研究之間具有異質(zhì)性，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果為合并效應(yīng)量OR=1.84，95%CI[0.68，5.00]總體效應(yīng)檢驗(yàn)Z=1.19(P=0.23>0.1)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 JPYQQRZS法治療慢性糜爛性胃炎抗HP療效比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)

3.4 胃痛療效

圖6顯示，共4篇[6-7,18,22]文獻(xiàn)報(bào)道了胃痛緩解有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=3.56，P=0.31>0.1，I2=16%<50%，各研究之間具有同質(zhì)性，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果為合并效應(yīng)量OR=3.32，95%CI[1.69，6.52]總體效應(yīng)檢驗(yàn)Z=3.49(P=0.0005)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示JPYQQRZS法治療CEG患者胃痛療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。

3.5 痞滿療效

圖7顯示，共4篇[6-7,18,22]文獻(xiàn)報(bào)道了痞滿緩解有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.68，P=0.44>0.1，I2=0%<50%，各研究之間具有同質(zhì)性，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果為合并效應(yīng)量OR=2.97，95%CI[1.50，5.86]總體效應(yīng)檢驗(yàn)Z=3.13(P=0.002)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示JPYQQRZS法治療CEG患者痞滿療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。

圖7 JPYQQRZS法治療慢性糜爛性胃炎緩解胃脘痞滿療效比較(固定效應(yīng)模型)

圖8 JPYQQRZS法治療慢性糜爛性胃炎緩解舌苔厚膩療效比較(固定效應(yīng)模型)

3.6 舌苔厚膩療效

圖8顯示，共4篇[6-7,18,22]文獻(xiàn)報(bào)道了舌苔厚膩緩解有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=4.13，P=0.25>0.1，I2=27%<50%，各研究之間具有同質(zhì)性，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果為合并效應(yīng)量OR=11.41，95%CI[5.30，24.55]，總體效應(yīng)檢驗(yàn)Z=6.23(P<0.00001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示JPYQQRZS法改善CEG患者舌苔厚膩療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。

4 討論

JPYQQRZS法源于中醫(yī)學(xué)關(guān)于 “升降”“寒熱”“虛實(shí)”的對應(yīng)關(guān)系，并結(jié)合CEG的臨床特點(diǎn)和臨證經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為脾氣虛弱為濕滯熱郁之根本。濕之熱郁為脾氣虛弱之表現(xiàn)，需要從氣機(jī)、陰陽、消補(bǔ)等方面綜合著手。JPYQQRZS法與我院李玉奇及周學(xué)文“以癰論治”理論、“毒熱”學(xué)說對CEG病機(jī)認(rèn)識、治療方向一致，兩位國醫(yī)大師在剖析CEG病機(jī)、推敲CEG治法基礎(chǔ)上，提出“黃芪+黃連”藥對，黃芪味甘，稟春升少陽之氣，氣味具升；黃連味苦，稟天冬寒水之氣，氣味具降，兩藥相合，黃芪主升，黃連主降，升清降濁，調(diào)暢脾胃氣機(jī)，推動氣血運(yùn)行達(dá)到代謝濕濁郁熱的目的；黃芪性溫，溫能生肌；黃連性寒，所以清火，兩藥相合，黃芪主溫，黃連主寒，調(diào)其寒熱達(dá)到益氣和胃的目的；黃芪主補(bǔ)脾益氣，托瘡生肌，《珍珠囊》載：“補(bǔ)諸虛不足，益元?dú)猓瑝哑⑽?，去肌熱，排膿止痛，活血生血，?nèi)托陰疽，為瘡家圣藥。”黃連具有清熱解毒燥濕之功，善清中焦?jié)駸嵊艚Y(jié)而理瘡瘍。如《本草通玄》載：“去濕熱而理瘡瘍”，兩藥相合，黃芪主補(bǔ)，黃連主消，消補(bǔ)同用既制其標(biāo)，又治其本?！包S芪+黃連”藥對升降互用以調(diào)其氣機(jī)，寒溫互用以和其陰陽，苦溫并進(jìn)以調(diào)其升降，攻補(bǔ)兼施以顧其虛實(shí)，是為JPYQQRZS法首推的藥物組合。濕去熱清，升降復(fù)常，則胃痛可除，痞滿自愈?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪通過對聚集血小板解聚、刺激黏液分泌等途徑起到保護(hù)胃黏膜作用，并能提高機(jī)體免功能，促進(jìn)損傷組織恢復(fù)；黃連中含有的小檗堿能抑制胃液分泌，對鹽酸、乙醇所致的胃黏膜損傷有明顯的保護(hù)作用[26]。

本研究Meta分析的不足之處在于，文獻(xiàn)收集方面，文獻(xiàn)檢索以計(jì)算機(jī)為主，其他檢索途徑缺乏，且未檢索到未發(fā)表文獻(xiàn)，故存在漏檢的可能。在質(zhì)量評價(jià)方面，絕大多數(shù)文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，可能影響結(jié)果的可信度。另外，胃鏡、HP根除、中醫(yī)癥狀緩解情況等方面樣本量較少，效應(yīng)量可能不足，漏斗圖無法充分觀察是否對稱，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)可信度降低，且本次研究納入的19篇RCTs中均未統(tǒng)計(jì)JPYQQRZS法對不同證型CEG的療效差異。因此，現(xiàn)有結(jié)果還不能十分確切地作為循證醫(yī)學(xué)的有力證據(jù)，仍需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格、樣本量充足、雙盲的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。