福建省耐藥肺結(jié)核高危人群利福平耐藥情況及其影響因素分析

周銀發(fā) 張山鷹 戴志松 陳代權(quán) 李衛(wèi)林 趙永 林淑芳

耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)診治較普通結(jié)核病困難，且傳染期較長(zhǎng)，一旦出現(xiàn)傳播就會(huì)導(dǎo)致新發(fā)MDR/RR-TB患者出現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)和治愈MDR/RR-TB患者對(duì)于減少M(fèi)DR/RR-TB的傳播具有重要意義[1-2]。2019年全球結(jié)核病報(bào)告顯示，RR-TB患者中有78%為MDR-TB[3]，且利福平作為重要的一線抗結(jié)核藥物，一旦發(fā)生耐藥，不論對(duì)其他藥物是否耐藥，均需采用MDR-TB方案進(jìn)行治療[4]。因此，利福平的耐藥情況是肺結(jié)核患者治療方案選擇的重要依據(jù)。2010年福建省耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，福建省利福平耐藥率為8.6%，復(fù)治患者中利福平耐藥率高達(dá)23.9%[5]，耐藥肺結(jié)核高危人群篩查是發(fā)現(xiàn)MDR/RR-TB最具成本-效益的方法[6]。本研究通過收集2018年福建省耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥篩查相關(guān)信息，回顧性分析耐藥肺結(jié)核高危人群對(duì)利福平耐藥情況及其影響因素，為福建省制定適宜的肺結(jié)核防治策略提供依據(jù)。

資料和方法

一、資料來源

數(shù)據(jù)來源于中國(guó)疾病預(yù)防控制中心《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》，從系統(tǒng)中獲得2018年登記的耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥篩查結(jié)果，以及人口學(xué)等相關(guān)信息，刪除菌種鑒定為非結(jié)核分枝桿菌感染或無(wú)利福平耐藥檢測(cè)結(jié)果的患者信息；對(duì)于重復(fù)錄入的耐藥肺結(jié)核高危人群信息進(jìn)行合并和刪除，共得到650例耐藥肺結(jié)核高危人群的相關(guān)信息。

二、相關(guān)定義

1. 耐藥肺結(jié)核高危人群[7]：(1)慢性排菌肺結(jié)核患者或復(fù)治失敗肺結(jié)核患者；(2)密切接觸MDR-TB患者的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者；(3)初治失敗的肺結(jié)核患者；(4)復(fù)發(fā)與返回的肺結(jié)核患者；(5)治療2個(gè)月末痰涂片仍為陽(yáng)性的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者。

2. 登記分類[8]：(1)復(fù)發(fā)：過去有明確病史且治療結(jié)果為治愈或完成治療，現(xiàn)又出現(xiàn)痰細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性的肺結(jié)核患者；(2)返回：初治肺結(jié)核患者治療時(shí)間≥1個(gè)月，中斷治療連續(xù)2個(gè)月或以上后再次接受抗結(jié)核藥物治療；(3)初治失?。撼踔畏谓Y(jié)核患者治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)，痰涂片檢查陽(yáng)性，或涂陰患者治療過程中出現(xiàn)痰檢陽(yáng)性；(4)復(fù)治失敗：復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)痰涂片檢查陽(yáng)性；(5)初治2、3個(gè)月末痰涂片陽(yáng)性：肺結(jié)核患者首次治療第2個(gè)月末或3個(gè)月末痰涂片仍然陽(yáng)性的患者；(6)慢性患者：反復(fù)多次治療后仍持續(xù)排菌的肺結(jié)核患者；(7)其他：除(1)～(6)項(xiàng)以外的既往治療或轉(zhuǎn)歸情況不明的肺結(jié)核患者，由于其耐藥可能性較大，因此將其納入耐藥肺結(jié)核高危人群。

3. 耐藥相關(guān)定義[7]：(1)RR-TB：體外藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)證實(shí)對(duì)利福平耐藥的結(jié)核病患者。(2)MDR-TB：體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)利福平和異煙肼耐藥的結(jié)核病患者。

三、耐藥篩查方法

(1)患者就診于縣(區(qū))級(jí)結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)(簡(jiǎn)稱“結(jié)防機(jī)構(gòu)”)時(shí)，具備分子藥敏試驗(yàn)?zāi)芰Φ目h(區(qū))級(jí)結(jié)防機(jī)構(gòu)直接對(duì)患者痰標(biāo)本進(jìn)行分子藥敏試驗(yàn)；不具備分子藥敏試驗(yàn)?zāi)芰Φ目h(區(qū))級(jí)結(jié)防機(jī)構(gòu)對(duì)患者痰標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，并將陽(yáng)性標(biāo)本或菌株送至市級(jí)結(jié)防機(jī)構(gòu)做傳統(tǒng)藥敏或分子藥敏試驗(yàn)。(2)患者就診于地市級(jí)結(jié)防機(jī)構(gòu)時(shí)，由地市級(jí)結(jié)防機(jī)構(gòu)直接對(duì)其進(jìn)行痰培養(yǎng)和傳統(tǒng)藥敏或分子藥敏試驗(yàn)。

四、質(zhì)量控制

所有開展傳統(tǒng)或分子藥敏試驗(yàn)的結(jié)防機(jī)構(gòu)均合格通過國(guó)家參比實(shí)驗(yàn)室組織的藥敏試驗(yàn)熟練度測(cè)試。所有培養(yǎng)基均按批次開展無(wú)菌性和敏感性試驗(yàn)，藥敏試驗(yàn)均設(shè)陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照，標(biāo)準(zhǔn)菌株來源于國(guó)家參比實(shí)驗(yàn)室；培訓(xùn)地市級(jí)結(jié)防結(jié)構(gòu)人員根據(jù)藥敏試驗(yàn)登記本記錄，并對(duì)藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行錄入與核對(duì)；將導(dǎo)出患者信息與患者病案進(jìn)行比對(duì)，確定患者屬于高危人群并更正錯(cuò)誤的患者信息。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Excel 2016軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和核對(duì)，對(duì)納入的變量進(jìn)行分類與合并。采用SPSS 24.0軟件對(duì)整理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用“率(%)”或“構(gòu)成比(%)”表示。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)對(duì)影響利福平耐藥的變量進(jìn)行單因素分析；對(duì)單因素分析中利福平耐藥率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量并進(jìn)行賦值，以利福平耐藥情況為因變量行多因素logistic回歸分析。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用容差和方差擴(kuò)大因子行共線性診斷，當(dāng)容差小于0.1或方差擴(kuò)大因子大于10，可以認(rèn)為存在多重共線性。

結(jié) 果

一、耐藥肺結(jié)核高危人群基本情況

共納入耐藥肺結(jié)核高危人群650例。年齡6～91歲，平均年齡(54.6±15.4)歲；社會(huì)和人口學(xué)特征中，男性(83.2%)、本地戶籍(70.0%)、漢族(98.6%)及農(nóng)民工(65.4%)患者所占比例較高。登記分類中，以復(fù)發(fā)和初治2、3個(gè)月末痰涂片陽(yáng)性患者居多，分別占54.6%和32.6%。見表1。

二、耐藥肺結(jié)核高危人群利福平耐藥情況及其單因素分析

650例耐藥肺結(jié)核高危人群中，利福平耐藥患者143 例，耐藥率為22.0%。單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、戶籍、年齡組、職業(yè)及登記分類的高危人群間利福平耐藥率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。男性耐藥肺結(jié)核高危人群利福平耐藥率明顯低于女性；戶籍不屬于本地的患者利福平耐藥率高于本地患者；≥65歲的患者利福平耐藥率最低，<25歲的患者最高；不同職業(yè)分布中，利福平耐藥率從高到低依次為家政/家務(wù)/待業(yè)、其他職業(yè)、農(nóng)民工；不同登記分類中，利福平耐藥率從高到低依次為復(fù)治失敗/慢性患者，初治失敗，復(fù)發(fā)，初治2、3個(gè)月末痰涂片陽(yáng)性，返回，其他。見表2。

三、影響耐藥肺結(jié)核高危人群利福平耐藥的多因素分析

共線性診斷結(jié)果顯示各變量容差均大于0.1，且方差擴(kuò)大因子均小于10，表明各變量間不存在共線性關(guān)系，見表3。對(duì)年齡、職業(yè)和登記分類3個(gè)多分類變量進(jìn)行啞變量設(shè)置，年齡參照“<25歲”設(shè)置5個(gè)啞變量，職業(yè)參照“農(nóng)民工”設(shè)置2個(gè)啞變量，登記分類參照“其他”設(shè)置5個(gè)啞變量。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、職業(yè)、戶籍及登記分類為耐藥肺結(jié)核高危人群利福平耐藥的影響因素。戶籍為外地的患者利福平耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高；相對(duì)于<25歲年齡組，25～歲和≥65歲年齡組的患者利福平耐藥風(fēng)險(xiǎn)較低；相對(duì)于職業(yè)為農(nóng)民工的患者，家政/家務(wù)/待業(yè)患者的利福平耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高；相對(duì)于登記分類為其他的患者，初治失敗、復(fù)發(fā)及復(fù)治失敗/慢性患者的利福平耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高。見表4。

表1 2018年福建省650例登記的耐藥肺結(jié)核高危人群基本情況

表2 2018年福建省登記的耐藥肺結(jié)核高危人群中出現(xiàn)利福平耐藥情況的單因素分析

表3 變量賦值及共線性診斷結(jié)果

表4 2018年福建省登記的耐藥肺結(jié)核高危人群中出現(xiàn)利福平耐藥的多因素logistic回歸分析

討 論

福建省2018年共登記開展利福平耐藥篩查的耐藥肺結(jié)核高危人群650例，耐藥肺結(jié)核高危人群主要以中青年、男性、本地戶籍、漢族及農(nóng)民工患者為主，這與福建省耐多藥及普通肺結(jié)核患者特征一致[9-10]。表明這部分人群不僅是普通肺結(jié)核同時(shí)也是RR-TB重點(diǎn)防治人群，在實(shí)施結(jié)核病防治規(guī)劃過程中，需要有針對(duì)性對(duì)這部分人群進(jìn)行健康教育，健全肺結(jié)核患者管理機(jī)制，提高其治療依從性，減少其成為耐藥肺結(jié)核高危人群的可能。研究還顯示，福建省2018年登記的耐藥肺結(jié)核高危人群利福平耐藥率為22.0%，雖然低于重慶市(32.8%)、湖北省(28.8%)及廣西壯族自治區(qū)(26.3%)耐藥肺結(jié)核高危人群的耐藥篩查結(jié)果[11-13]，但高于山東省及江蘇省部分地區(qū)耐藥肺結(jié)核高危人群的利福平耐藥率(20.4%和18.0%)[14-15]。根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中耐藥篩查情況報(bào)表統(tǒng)計(jì)，2018年福建省耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥篩查率為72.3%，超過2/3的耐藥肺結(jié)核高危人群開展了耐藥篩查，且對(duì)實(shí)驗(yàn)室及專報(bào)數(shù)據(jù)錄入進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，由此計(jì)算出來的耐藥肺結(jié)核高危人群利福平耐藥率具有較高可信度，表明福建省耐藥肺結(jié)核高危人群的利福平耐藥率仍處于較高水平。目前，福建省全部9個(gè)地市均配備了分子藥敏試驗(yàn)檢測(cè)設(shè)備，但有超過50%的縣(區(qū))級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院未配備分子藥敏檢測(cè)設(shè)備，僅能開展痰培養(yǎng)，仍需將痰標(biāo)本或菌株送至地市進(jìn)行藥敏檢測(cè)，因此無(wú)法及時(shí)檢出RR-TB患者。另外，地市級(jí)耐藥定點(diǎn)醫(yī)院對(duì)RR-TB 患者的診療能力存在不平衡情況，患者為尋求得到更好診療往往要跨地市流動(dòng)，不利于控制疾病的傳播。因此，需繼續(xù)加強(qiáng)各縣(區(qū))結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)，以及各地市的利福平耐藥肺結(jié)核診療能力，引入新技術(shù)、新診療手段提高RR-TB的發(fā)現(xiàn)和治療能力。

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，非本地戶籍，職業(yè)為家政/家務(wù)/待業(yè)，登記分類為初治失敗、復(fù)發(fā)及復(fù)治失敗/慢性患者是耐藥肺結(jié)核高危人群利福平耐藥的危險(xiǎn)因素。非本地戶籍的患者由于工作原因，往往流動(dòng)性較強(qiáng)，易發(fā)生治療中斷且直接接觸RR-TB患者的幾率較大，使其利福平耐藥的風(fēng)險(xiǎn)增大[10]。職業(yè)為家政/家務(wù)/待業(yè)的患者利福平耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與這部分人群經(jīng)濟(jì)狀況不好，導(dǎo)致治療依從性差且往往伴有一些慢性病有關(guān)[16]。從登記分類看，復(fù)發(fā)、初治失敗及復(fù)治失敗/慢性患者利福平耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高，這部分患者經(jīng)一次或多次治療后痰菌仍為陽(yáng)性，說明肺內(nèi)病灶中結(jié)核分枝桿菌菌量仍然較多，細(xì)菌發(fā)生選擇性突變導(dǎo)致耐藥的可能性較大[17]。多因素分析結(jié)果還顯示，25～歲和≥65歲年齡組的患者利福平耐藥風(fēng)險(xiǎn)較低，可能與這兩個(gè)年齡段的患者學(xué)業(yè)或生活的壓力相對(duì)于其他年齡段較小，治療依從性較高有關(guān)[16, 18-20]。因此，應(yīng)早期使用新檢測(cè)技術(shù)對(duì)耐藥肺結(jié)核高危人群，特別是具備這些危險(xiǎn)因素的耐藥肺結(jié)核高危人群開展耐藥篩查，及時(shí)篩查出RR-TB患者，并及時(shí)調(diào)整治療方案進(jìn)行治療，以減少利福平耐藥結(jié)核分枝桿菌的傳播。

本研究也存在一些局限性。首先，2018年福建省耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥篩查率僅為72.3%，存在部分高危人群由于痰量較少或留痰量較少等原因，未進(jìn)行下一步藥敏試驗(yàn)而未登記納入本次研究，在此基礎(chǔ)上計(jì)算出的利福平耐藥率可能存在一定的偏倚；其次，本研究屬于回顧性研究，研究數(shù)據(jù)非流行病學(xué)調(diào)查所得，而是從結(jié)核病信息報(bào)告系統(tǒng)上獲得，因此納入分析的因素較少，缺乏如臨床特征、經(jīng)濟(jì)文化及認(rèn)知等因素，還需進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)，探討更全面的高危人群利福平耐藥特征與影響因素。

綜上所述，福建省耐藥肺結(jié)核高危人群的利福平耐藥率仍處于較高水平，年齡、職業(yè)、戶籍及登記分類對(duì)耐藥肺結(jié)核高危人群是否耐利福平有影響。在實(shí)施結(jié)核病防治規(guī)劃過程中，應(yīng)重視耐藥肺結(jié)核高危人群的防治，在源頭上加強(qiáng)對(duì)普通肺結(jié)核患者的管理，減少耐藥肺結(jié)核高危人群數(shù)量；應(yīng)加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)，盡早發(fā)現(xiàn)RR-TB患者；應(yīng)加強(qiáng)地市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院RR-TB治療能力，盡早采取有效治療方案對(duì)患者進(jìn)行治療，以減少RR-TB的產(chǎn)生與傳播。

志謝福建省疾病預(yù)防控制中心祝寒松對(duì)本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和結(jié)果進(jìn)行了認(rèn)真審核。