安羅替尼治療多線化療后進(jìn)展晚期卵巢癌的療效觀察

陳倩 趙秧康 馬飛

【摘要】 目的 觀察安羅替尼在經(jīng)過多線化療后進(jìn)展的晚期卵巢癌治療中的療效和不良反應(yīng)。方法 15例經(jīng)病理確診的經(jīng)過至少3個(gè)方案的化療后進(jìn)展的晚期卵巢癌患者， 給予安羅替尼治療。統(tǒng)計(jì)分析患者的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 末次隨訪時(shí)間為2019年7月6日， 部分緩解（PR）3例， 疾病穩(wěn)定（SD）6例， 疾病進(jìn)展（PD）6例， 總有效率（ORR）為20.0%， 疾病控制率（DCR）為60.0%。中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為3.5個(gè)月， 95%CI=（2.4， 4.5）， 總生存期（OS）未達(dá)到。15例患者中疲勞和食欲減退的發(fā)生率均為100%， 2例達(dá)3級(jí)， 減量至8 mg/d后降至1級(jí);有2例2級(jí)患者要求減量至10 mg/d， 減量后降至1級(jí)。高血壓的發(fā)生率為33.3%， 均為1、2級(jí)。肢體疼痛、口腔黏膜炎、腹瀉和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高的發(fā)生率分別為13.3%、13.3%、6.7%、13.3%。結(jié)論 安羅替尼對(duì)多線化療后進(jìn)展的晚期卵巢癌有一定療效， 通過調(diào)整劑量， 不良反應(yīng)可以耐受。

【關(guān)鍵詞】 晚期卵巢癌;多線化療后進(jìn)展;安羅替尼;分子靶向治療

【Abstract】 Objective ? To observe the efficacy and adverse reactions of anlotinib in the treatment of advanced ovarian cancer after multi-line chemotherapy. Methods ? A total of 15 patients with pathologically confirmed advanced ovarian cancer who had progressed after at least 3 regimens of chemotherapy were given anlotinib for treatment. The efficacy and occurrence of adverse reactions of patients were statistically analyzed. Results ? The last follow-up time was July 6， 2019. There were 3 cases of partial response （PR）， 6 cases of stable disease （SD）， 6 cases of progression of disease （PD）， and the overall response rate （ORR） was 20.0%， disease control rate （DCR） was 60.0%. The median progression-free survival （PFS） was 3.5 months， 95%CI=（2.4， 4.5）， and overall survival （OS） was not reached. The incidence of fatigue and loss of appetite were all 100% in 15 patients，

2 patients reached level 3， and reduced to level 1 after reducing to 8 mg/d; 2 patients in level 2 required a reduction to 10 mg/d， and reduced to level 1 after reduction. The incidence of hypertension was 33.3%， both of stage 1 and stage 2. The incidences of limb pain， oral mucositis， diarrhea， and elevated alanine aminotransferase （ALT） were 13.3%， 13.3%， 6.7%， and 13.3%， respectively. Conclusion ? Arotinib has a certain effect on advanced ovarian cancer after multiple line chemotherapy， and the adverse reactions can be tolerated by adjusting the dosage.

【Key words】 Advanced ovarian cancer; Progress after multi-line cheomotherapy; Anlotinib; Molecular targeted therapy

卵巢癌早期較難發(fā)現(xiàn)， 臨床中晚期患者較多， 因而死亡率較高。卵巢癌患者行細(xì)胞減滅術(shù)后即使給與輔助化療， 復(fù)發(fā)率還是比較高， 而且比較容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥， 因此， 復(fù)發(fā)的卵巢癌患者往往需要更換多個(gè)方案化療。雖然目前有分子靶向治療藥物用于臨床， 如貝伐單抗和多聚二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶（PARP）抑制劑[1-3]， 但可供選擇的藥物很少， 尋找更多的分子靶向藥物用于晚期卵巢癌的治療非常有必要。安羅替尼（anlotinib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶小分子抑制劑， 對(duì)腫瘤血管生成和生長具有廣泛的抑制作用。在中國， 安羅替尼已被批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的三線治療。在中國、美國和意大利， 安羅替尼也正在進(jìn)行各種肉瘤和癌的Ⅱ期和（或）Ⅲ期臨床研究[4]。本文對(duì)使用多線化療后進(jìn)展的晚期卵巢癌患者嘗試使用安羅替尼治療， 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2018年9月～2019年4月在本院經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的晚期卵巢癌患者15例， 年齡55～75歲， 中位年齡62歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①晚期， 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或鄰近器官侵犯而無法手術(shù)治療;②均經(jīng)過至少一個(gè)方案的化療， 疾病進(jìn)展或毒副反應(yīng)不能耐受， 患者拒絕繼續(xù)化療;③體力狀況評(píng)分按東部腫瘤合作組 （ECOG）標(biāo)準(zhǔn)為0～2分， 估計(jì)生存至少3個(gè)月以上;④有可測(cè)量病灶;⑤血紅蛋白≥95 g/L， 白細(xì)胞≥4.0×109/L， 血小板≥100×109/L;血清肌酐正常， ALT和AST<正常上限的2.5倍;⑥無高血壓病;⑦患者簽署知情同意書。

1. 2 治療方法 所有患者均給予安羅替尼， 初始計(jì)量為12 mg/次， 1次/d口服， 連續(xù)服用14 d， 休息7 d為1個(gè)周期， 直到疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)為止。如果不良反應(yīng)達(dá)3～4級(jí)， 則劑量降為10 mg/d或8 mg/d。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)計(jì)分析患者的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。每6周評(píng)價(jià)療效1次， CT測(cè)量目標(biāo)病灶的最大直徑判斷療效。療效按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST1.1）標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、PR、SD和PD， ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%， DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。記錄PFS。不良反應(yīng)按常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （CTCAE） 4.03標(biāo)準(zhǔn)分為0～5級(jí)。不良反應(yīng)主要包括疲勞、食欲減退、高血壓、肢體疼痛、口腔黏膜炎、腹瀉、ALT升高。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。PFS采用Kaplan-Meier法評(píng)估。

2 結(jié)果

2. 1 療效 末次隨訪時(shí)間為2019年7月6日， PR 3例， SD 6例， PD 6例， ORR為20.0%， DCR為60.0%。中位PFS為3.5個(gè)月， 95%CI=（2.4， 4.5）， OS未達(dá)到。見表1， 圖1。

2. 2 不良反應(yīng) 15例患者中疲勞和食欲減退的發(fā)生率均為100%， 2例達(dá)3級(jí)， 減量至8 mg/d后降至1級(jí);有2例2級(jí)患者要求減量至10 mg/d， 減量后降至1級(jí)。高血壓的發(fā)生率為33.3%， 均為1、2級(jí)。肢體疼痛、口腔黏膜炎、腹瀉和ALT增高的發(fā)生率分別為13.3%、13.3%、6.7%、13.3%。見表2。

3 討論

卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)率很低， 即使是行細(xì)胞減滅術(shù)后輔以化療的患者， 復(fù)發(fā)率非常高。多周期化療后常出現(xiàn)獲得性耐藥， 反復(fù)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展， 因此， 臨床中卵巢癌患者經(jīng)常需要嘗試多個(gè)化療方案。對(duì)化療耐藥的患者， 分子靶向藥物治療可能有效。貝伐單抗是治療上皮性卵巢癌的第一個(gè)分子靶向藥物， 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療鉑敏感和鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌， 均能改善PFS， 但OS并未改善[5， 6]。PARP抑制劑也顯示了它的有效性， 特別是乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變、鉑敏感性和高級(jí)別漿液腺癌等臨床特征的上皮性卵巢癌效果較好[7， 8]。但是， 對(duì)于貝伐耐藥或不能耐受PARP抑制劑不良反應(yīng)的患者， 尋找更多的有效的靶向治療藥物有很大的臨床意義。

安羅替尼是一種新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑， 主要是抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）2/3、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1～4、血小板源性生長因子受體（PDGFR）α/β和干細(xì)胞生長因子受體（C-Kit）。VEGFR、 FGFR、PDGFR與腫瘤血管生成和生長有關(guān)， 而C-Kit是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一， 是干細(xì)胞因子的受體， 其產(chǎn)物是Ⅲ型酪氨酸激酶， 使腫瘤細(xì)胞增殖。在臨床前模型， 安羅替尼占據(jù)VEGFR2酪氨酸激酶ATP結(jié)合袋， 相對(duì)于其他酪氨酸激酶， 對(duì)VEGFR2表現(xiàn)出較高的選擇性和抑制能力

（IC50 <1 nmol/L）。藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)表明， 安羅替尼具有較長的消除半衰期和多次口服時(shí)的顯著積累。安羅替尼能顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）遷移和成管， 抑制體外大鼠主動(dòng)脈外植體微血管生長， 使體內(nèi)腫瘤組織血管密度降低。與舒尼替尼相比， 口服1次/d

安羅替尼在體內(nèi)具有更廣泛、更強(qiáng)的抗腫瘤作用， 在一些模型中導(dǎo)致裸鼠腫瘤消退[9]。安羅替尼在大鼠和荷瘤小鼠的各種組織勻漿中的濃度均顯著高于相關(guān)血漿濃度[10]。有研究顯示， 21例患者中有20例（結(jié)腸腺癌、非小細(xì)胞肺癌、腎透明細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌、軟組織肉瘤）可評(píng)估療效， 3例PR， 14例SD（包括12例腫瘤負(fù)荷縮小）， 3例PD[11]， 說明安羅替尼對(duì)多種實(shí)體瘤有效。在肺癌治療方面， 安羅替尼治療難治性非小細(xì)胞肺癌的研究中， 安羅替尼3線治療可顯著延長PFS[12]。在肉瘤治療方面， 安羅替尼也顯示其有效性[13， 14]。安羅替尼治療甲狀腺癌患者的部分反應(yīng)率達(dá)56.9% [15]。在副作用方面， 大多數(shù)小分子抑制劑由于VEGFR2酪氨酸激酶的選擇性較低， 表現(xiàn)出較大的副作用， 而安羅替尼是一種高效和選擇性VEGFR2抑制劑， 副作用較小。本研究中， 對(duì)化療后耐藥進(jìn)展的晚期卵巢癌患者使用安羅替尼單藥治療， ORR為20.0%， DCR為60.0%， 中位PFS為3.5個(gè)月。多線治療后ORR為20%， 與貝伐單抗單藥的有效率相似[16]。

綜上所述， 安羅替尼可能對(duì)不同種類的實(shí)體瘤都有抑制作用， 安羅替尼在卵巢癌中的有效性， 值得增加病例數(shù)進(jìn)一步研究， 但值得重視的是不良反應(yīng)， 乏力和食欲減退等嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量， 應(yīng)及時(shí)減量和支持對(duì)癥治療。

參考文獻(xiàn)

[1] Burger RA， Sill MW， Monk BJ， et al. Phase Ⅱ trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer： a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol， 2007， 25（33）：5165-5171.

[2] Audeh MW， Carmichael J， Penson RT， et al. Oral poly （ADP-ribose） polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer： a proof-of-concept trial. Lancet， 2010， 376（9737）：245-251.

[3] Kristeleit R， Shapiro GI， Burris HA， et al. A phase Ⅰ-Ⅱ study of the oral PARP inhibitor rucaparib in patients with germline BRCA1/2-mutated ovarian carcinoma or other solid tumors. Clin Cancer Res， 2017， 23（15）：4095-4106.

[4] Syed YY. Anlotinib： First Global Approval. Drugs， 2018， 78（10）：

1057-1062.

[5] Coleman RL， Brady MF， Herzog TJ， et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent， platinum-sensitive ovarian cancer （NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213）： a multicentre， open-label， randomised， phase 3 trial. Lancet Oncol， 2017（18）：779-791.

[6] González M， Oza AM， Embleton AC， et al. Exploratory outcome analyses according to stage and/or residual disease in the ICON7 trial of carboplatin and paclitaxel with or withoutbevacizumabfor newly diagnosedovariancancer. Gynecol Oncol， 2019， 152（1）：53-60.

[7] Taylor KN， Eskander RN. PARP Inhibitors in Epithelial Ovarian Cancer. Recent Pat Anticancer Drug Discov， 2018， 13（2）：145-158.

[8] Evans T， Matulonis U. PARPinhibitors inovariancancer： evidence， experience and clinical potential. Ther Adv Med Oncol， 2017， 9（4）：253-267.

[9] Xie C， Wan X， Quan H， et al. Preclinical characterization ofanlotinib， a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor. CancerSci， 2018， 109（4）：1207-1219.

[10] Zhong CC， Chen F， Yang JL， et al. Pharmacokinetics and disposition ofanlotinib， an oral tyrosine kinase inhibitor， in experimental animal species. Acta Pharmacol Sin， 2018， 39（6）：1048-1063.

[11] Sun Y， Niu W， Du F， et al. Safety， pharmacokinetics， and antitumor properties ofanlotinib， an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor， in patients with advanced refractory solid tumors. J Hematol Oncol， 2016， 9（1）：105.

[12] Han B， Li K， Zhao Y， et al. Anlotinibas a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lungcancer： a multicentre， randomised phaseⅡtrial （ALTER0302）. Br JCancer， 2018， 118（5）：654-661.

[13] Chi Y， Fang Z， Hong X， et al. Safety and Efficacy ofAnlotinib， a Multikinase Angiogenesis Inhibitor， in Patients with Refractory Metastatic Soft-Tissue Sarcoma. ClinCancerRes， 2018， 24（21）：

5233-5238.

[14] 劉佳勇， 樊征夫， 李舒， 等. 鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb期多中心臨床試驗(yàn)的單中心數(shù)據(jù)分析. 中國腫瘤臨床， 2018， 45（20）：1066-1070.

[15] Sun Y， Du F， Gao M， et al. Anlotinibfor the Treatment of Patients with Locally Advanced or Metastatic Medullary ThyroidCancer. Thyroid， 2018， 28（11）：1455-1461.

[16] Emile G， Chauvenet L， Tigaud JM， et al. A clinical experience of single agent bevacizumab in relapsing ovarian cancer. Gynecol Oncol， 2013（129）：459-462.

[收稿日期：2019-09-18]