自身免疫性肝炎合并自身免疫性疾病的特征研究

張小雨 嚴艷

摘要：目的? 比較自身免疫性肝炎（AIH）合并原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或部分肝外自身免疫性疾?。╝utoimmune disease）患者與單純AIH患者臨床特點及并發(fā)癥，為改善AIH患者的診治提供參考。方法? 收集1999年8月～2019年8月我院收治的AIH患者149例，根據合并癥分為無合并病的AIH組（68例）、AIH合并PBC組（AIH-PBC 組，41例）及AIH合并肝外自身免疫性疾病組（AIH-肝外組，40例），比較三組臨床特點、并發(fā)癥、肝纖維化/肝硬化進展情況。結果? ①AIH-PBC 組及AIH-肝外組年齡低于AIH組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;三組性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。②三組共有的臨床癥狀為瘙癢、黃疸、乏力、食欲不振及腹部不適，其中AIH-PBC組瘙癢癥狀患者多于AIH組、AIH-肝外組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;三組黃疸、乏力、食欲不振及腹部不適比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。③AIH-PBC 組ALT低于AIH組及AIH-肝外組，ALP、GGT高于AIH組及AIH-肝外組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;AIH-肝外組的AST、DBIL高于AIH組及AIH-PBC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;AIH-肝外組IgG水平高于AIH組及AIH-PBC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。④三組ANA、ASMA、SLA、LKM-1陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;AIH-PBC組AMA、AMA-M2 陽性率高于AIH組、AIH-肝外組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。⑤三組均以界面性肝炎和淋巴細胞浸潤表現居多，其中AIH-PBC組膽管病變、膽汁淤積高于AIH組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。⑥三組并發(fā)癥主要包括食管胃底靜脈曲張/破裂出血、腹水、肝性腦病、肝癌、肝移植，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。⑦三組肝纖維化/肝硬化發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;但AIH-PBC組2～5年肝纖維化/肝硬化進展率高于AIH組及AIH-肝外組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論? 合并PBC的AIH患者比單純AIH患者診斷年齡早，肝臟炎癥反應輕、膽管病變重;比AIH及合并肝外自身免疫性疾病更易出現瘙癢、膽汁淤積更重、膽管損傷更嚴重，且肝纖維化/肝硬化速度更快。AMA、AMA-M2可作為AIH合并PBC的鑒別指標。另外，AIH合并肝外自身免疫性疾病常存在肝功能損害，IgG對其具有提示意義。

關鍵詞：自身免疫性肝炎;原發(fā)性膽汁性膽管炎;肝外自身免疫性疾病;肝纖維化;肝硬化

中圖分類號：R575? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.024

文章編號：1006-1959（2020）02-0089-05

Abstract：Objective? To compare the clinical characteristics and complications of patients with autoimmune hepatitis （AIH） with primary biliary cholangitis （PBC） or some extrahepatic autoimmune disease and patients with AIH alone， to provide a reference for improving the diagnosis and treatment of patients with AIH. Methods? A total of 149 AIH patients admitted in our hospital from August 1999 to August 2019 were collected and divided into AIH group without complications （68 cases）， AIH combined with PBC group （AIH-PBC group， 41 cases）， and AIH according to comorbidities. The extrahepatic autoimmune disease group （AIH-extrahepatic group， 40 cases） was combined， and the clinical characteristics， complications， and liver fibrosis/cirrhosis progress were compared among the three groups.Results? ①The age of AIH-PBC group and AIH-extrahepatic group was lower than AIH group， the difference was statistically significant （P<0.05）; there was no statistically significant difference between the three groups （P>0.05）. ②The clinical symptoms common to the three groups were pruritus， jaundice， fatigue， loss of appetite， and abdominal discomfort. Among the patients in the AIH-PBC group， there were more pruritus symptoms than in the AIH and AIH-extrahepatic groups，the difference was statistically significant （P<0.05）;There was no significant difference in jaundice， fatigue， loss of appetite and abdominal discomfort among the three groups （P>0.05）. ③AIH-PBC group had lower ALT than AIH group and AIH-extrahepatic group， ALP and GGT were higher than AIH group and AIH-extrahepatic group， the difference was statistically significant （P<0.05）; AST and DBIL of AIH-extrahepatic group compared with AIH group and AIH-PBC group， the difference was statistically significant （P<0.05）; AIH-extrahepatic group IgG levels were higher than AIH group and AIH-PBC group， the difference was statistically significant （P<0.05）. ④ There was no significant difference in the positive rates of ANA， ASMA， SLA， and LKM-1 in the three groups （P>0.05）. The positive rates of AMA and AMA-M2 in the AIH-PBC group were higher than those in the AIH and AIH-extrahepatic groups，the difference was statistically significant （P<0.05）. ⑤The three groups were mostly manifested by interfacial hepatitis and lymphocyte infiltration. The bile duct lesions and cholestasis in the AIH-PBC group were higher than those in the AIH group，the differences were statistically significant （P<0.05）. ⑥Complications in the three groups mainly included esophageal gastric fundus varices / rupture bleeding， ascites， hepatic encephalopathy， liver cancer， and liver transplantation，there was no significant difference between the groups （P>0.05）.⑦There was no significant difference in the incidence of liver fibrosis / cirrhosis in the three groups （P>0.05）; however， the progression rate of liver fibrosis / cirrhosis in the AIH-PBC group was higher than that of the AIH group and AIH-extrahepatic in 2 to 5 years，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? Patients with AIH who have PBC are diagnosed earlier than patients with AIH alone. They have mild liver inflammation and severe bile duct lesions. They are more prone to pruritus， hepatic cholestasis， more severe bile duct injury， and hepatic fibrosis than AIH and patients with extrahepatic autoimmune diseases/cirrhosis is faster. AMA and AMA-M2 can be used as identification indicators for AIH combined with PBC. In addition， AIH with extrahepatic autoimmune diseases often has liver damage， and IgG has implications for it.

Key words：Autoimmune hepatitis;Primary biliary cholangitis;Extrahepatic autoimmune disease; Liver fibrosis;Cirrhosis

自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。其中，AIH是一種慢性進行性壞死性和炎癥性肝病，在世界范圍內的患病率及發(fā)病率均逐年提高[1，2]，現階段我國尚未見可靠的大樣本流行病學報道。近年來隨著對該病認識的提高和檢查的普及，AIH的檢出率、診斷率不斷上升，受到了醫(yī)學界的廣泛關注和重視。AIH常具有遺傳傾向，有研究顯示[3]，人類白細胞抗原（HLA）在其他的自身免疫性疾病患者中的遺傳易感基因點與AIH共享，因此AIH患者常合并其他自身免疫性疾病，而在AIH合并肝內自身免疫性疾病中，最常見的是合并PBC。本研究主要比較AIH、AIH合并PBC、AIH合并肝外自身免疫性疾病三者的臨床特點，探討合并自身免疫性疾病對AIH患者的影響，旨在提高對本病的理解與認識，為臨床診療提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集1999年8月～2019年8月大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科、風濕內科及感染內科初次診斷為AIH的149例住院患者，其中男24例，女125例，男女比例為1∶5.21。根據合并其他自身免疫性疾病情況將其分為AIH組（68例）、AIH合并PBC組（AIH-PBC組，41例）及AIH合并肝外自身免疫性疾病組（AIH-肝外組，40例），其中AIH-肝外組中包括AIH合并自身免疫性甲狀腺疾病14例，AIH合并類風濕關節(jié)炎10例、AIH合并干燥綜合征10例，AIH合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡6例。AIH的診斷參考美國肝病學會《AIH 診斷與治療指南及評分診斷標準》[4];AIH-PBC重疊綜合征診斷依據巴黎標準[5];肝纖維化：血清學指標、超聲、肝彈性成像或病理結果其中至少2項提示肝纖維化。排除肝炎病毒標志物陽性、肝毒性藥物服用史、長期大量飲酒史、非酒精性脂肪肝病史、嚴重心肺基礎疾病史、反復住院、臨床資料不完整、首次就診時即處于失代償期的PBC、AIH及首次就診時即診斷為肝纖維化的患者。

1.2方法? 收集三組臨床資料，包括：①一般信息：入院日期、姓名、性別、診斷年齡、出院診斷;②首次就診的主要臨床癥狀：乏力、發(fā)熱、食欲不振、肝區(qū)不適、瘙癢、黃疸、發(fā)熱、心悸、惡心、嘔吐、嘔血、厭油、口干、眼干等;③肝生化指標：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、白蛋白（ALB）;④免疫球蛋白（IgG、IgM）;⑤自身抗體：抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（ASMA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗線粒體M2型抗體（AMA-M2）、抗可溶性肝抗原抗體（SLA）、抗肝腎微粒體抗體（LKM）;⑥肝穿刺活組織組織學表現：界面性肝炎、淋巴細胞浸潤、膽管病變、肉芽腫樣變、膽汁淤積、玫瑰花結樣改變、橋接壞死;⑦隨訪期間并發(fā)癥：食管胃底靜脈曲張/破裂出血、腹水、肝性腦病、肝癌、肝移植;⑧隨訪期間發(fā)展至肝纖維化/肝硬化的患者及發(fā)展至肝纖維化/肝硬化的時間。比較三組上述臨床資料及1年、1～2年、2～5年發(fā)生肝纖維化/肝硬化的進展率。

1.3統(tǒng)計學方法? 采用SPSS 25.0軟件統(tǒng)計學分析數據，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用方差分析或秩和檢驗;計數資料采用（%）表示，比較行？字2檢驗或Fisher's確切概率法;兩兩組間比較采用Bonferroi法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1三組年齡、性別比較? AIH組、AIH-PBC組、AIH-肝外組的平均年齡分別為（56.85±12.65）歲、（52.00±10.78）歲、（52.00±10.04）歲，AIH-PBC 組及AIH-肝外組年齡低于AIH組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;AIH組、AIH-PBC組、AIH-肝外組男女比例分別為1∶5.18、1∶4.86、1∶5.67，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2三組首次就診時主要臨床癥狀比較? AIH組、AIH-PBC組、AIH-肝外組共有的臨床癥狀為瘙癢、黃疸、乏力、食欲不振及腹部不適，其中，排名前3位的是黃疸、乏力及腹部不適。與AIH組、AIH-肝外組相比，AIH-PBC組瘙癢癥狀患者較多，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;其余癥狀各組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.3三組肝生化指標及免疫球蛋白水平比較? AIH-PBC 組ALT低于AIH組、AIH-肝外組，ALP、GGT高于AIH組、AIH-肝外組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;AIH-肝外組的AST、DBIL高于AIH組、AIH-PBC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;三組余生化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組IgM水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;AIH-肝外組IgG水平高于AIH組、AIH-PBC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.4三組自身抗體陽性率比較? 三組ANA、ASMA、SLA、LKM-1陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;AIH-PBC組AMA、AMA-M2 陽性率高于AIH組、AIH-肝外組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.5三組肝組織學病理結果比較? 149例患者中共32例（21.48%）進行了肝組織穿刺活檢，其中AIH組、AIH-PBC組各12例，AIH-肝外組8例;三組均以界面性肝炎和淋巴細胞浸潤表現居多，AIH-PBC組膽管病變、膽汁淤積高于AIH組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;三組其余病理改變比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

2.6三組并發(fā)癥比較? 隨訪期間，三組患者發(fā)生的主要并發(fā)癥包括食管胃底靜脈曲張/破裂出血、腹水、肝性腦病、肝癌、肝移植，三組各類并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表5。

2.7三組發(fā)展至肝纖維化/肝硬化情況比較? 149例患者中共71例（47.65%）發(fā)展為肝硬化/肝纖維化，其中AIH組28例、AIH-PBC組24例、AIH-肝外組19例，三組肝纖維化/肝硬化發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組1年、5年肝纖維化/肝硬化進展率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;但AIH-PBC組2～5年肝纖維化/肝硬化進展率高于AIH組及AIH-肝外組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表6。

3討論

AIH是一種肝臟的慢性炎癥，任何年齡均有可能患AIH，有研究顯示該病易患高峰期分別是青春期、40～60歲，男女發(fā)病比例為1∶3[5]。在本研究中，149例AIH患者中男24例，女125例，男女比例為1：5.21，其中中老年女性較多，高于統(tǒng)計數據。另外，AIH-PBC 組及AIH-肝外組年齡低于AIH組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與國內外研究結果相符[6]，分析原因為AIH-PBC組癥狀既包含肝功能受損的相關表現，也包括膽汁淤積相關的癥狀，臨床表現更多樣化，易于早期發(fā)現，因而初次診斷年齡較小。AIH臨床表現主要與肝功能受損有關，一般無特異性表現，主要為肝功減退癥狀有黃疸、乏力、和腹部不適，因此臨床表現為不明原因的肝功能不全的患者應考慮AIH的可能。本研究結果顯示，與AIH組相比，AIH-PBC組瘙癢患者較多，而肝功能減退癥狀如黃疸、乏力、食欲不振、腹部不適等癥狀的發(fā)生情況基本一致，因此當AIH患者伴瘙癢時需進一步篩查PBC相關指標，進而明確診斷疾病類型。研究表明[7，8]，AIH經常與其他系統(tǒng)自身免疫性疾病相伴，并且病種繁多，包括自身免疫性甲狀腺疾?。ˋTD）、類風濕關節(jié)炎（RA）、干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及炎癥性腸病等，也有如合并重癥肌無力、系統(tǒng)性硬化癥、間質性肺炎、結節(jié)病、自身免疫溶血性貧血等的個例報道[9，10]。在本研究中，AIH-肝外組中包括AIH合并ATD14例，AIH合并RA10例、AIH合并SS10例，AIH合并SLE6例。AIH-肝組在肝功能減退相關的臨床癥狀方面與AIH組相似，但存在肝外自身免疫性疾病的特異性表現，部分患者為先發(fā)現其他自身免疫性疾病就診于其他科室，偶然發(fā)現其患有AIH，故臨床上需加強多?？坪献?，以便盡早明確診斷。

本研究中，AIH-肝外組的AST、DBIL高于AIH組、AIH-PBC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與既往國外研究基本一致[11]，說明AIH合并肝外自身免疫性疾病常存在肝功能損害，主要可能是其他組織、器官與肝存在類似的上皮抗原，因而發(fā)生交叉免疫反應[12]。另外，AIH-PBC組ALT水平低于AIH組、AIH-肝外組，ALP、GGT水平高于AIH組、AIH-肝外組，主要為AIH-PBC組患者肝臟炎癥反應較輕，結合組織學表現結果，AIH-PBC組膽汁淤積表現較多見，故其肝功能損害指標較低、膽汁淤積相關指標較高。IgG是血清中重要的抗體成分，在機體免疫中發(fā)揮作用，與自身免疫性疾病相關。本研究結果顯示，AIH-肝外組IgG水平高于AIH組、AIH-PBC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與范曉飛等[10]的研究基本一致，提示在臨床中若發(fā)現ATD、SLE、SS患者IgG水平升高，應警惕是否為AIH合并自免疫性疾病。AMA-M2是診斷PBC的特異性指標，通過參與體液免疫來損傷自身免疫性膽管上皮細胞，本研究中AIH-PBC組AMA、AMA-M2檢出率高于其他兩組，提示在AIH患者中檢出AMA或AMA-M2應高度懷疑合并PBC，而患者的其他自身抗體在鑒別診斷中價值較小。

肝活檢是診斷AIH及是否合并自身免疫性疾病的金標準，但由于患者對有創(chuàng)操作的恐懼心理，使得穿刺率并不高，本研究中僅有32例（21.48%）進行了肝組織穿刺活檢。其中，三組均以界面性肝炎和淋巴細胞浸潤為主，AIH-PBC組膽管病變高于AIH組，包括膽管損傷、缺失、增生等，與既往研究結果相符[13，14]，進一步說明AIH-PBC組具有AIH及PBC二者的免疫學特點。另外，其他常見的病理改變有玫瑰花結樣改變、肝細胞淤膽、肉芽腫、膽汁淤積、小葉炎等，三組基本一致。

本研究顯示，三組主要并發(fā)癥為食管胃底靜脈曲張/破裂出血、腹水、肝性腦病、肝癌、肝移植;三組發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），這與To U等[15]的報道結果不同。既往研究顯示，AIH合并PBC患者的肝硬化及肝硬化并發(fā)癥風險較高，其他自身免疫性疾病對AIH的預后并無明顯影響，可能的原因為本研究樣本量有限，每個患者隨訪時間不一致，存在一定局限性。本研究對三組患者發(fā)展至肝纖維化/肝硬化的時間統(tǒng)計發(fā)現，在隨訪期內是否發(fā)展至肝纖維化/肝硬化與合并自身免疫性疾病無關，但患者在2～5年的肝纖維化/肝硬化進展率不同，這提示肝硬化在AIH合并PBC患者中的發(fā)展速度快于單純AIH及AIH合并肝外疾病的患者，與Biró E等[12]和王婷婷等[13]研究一致。雖然本研究中三組患者5年肝纖維化/肝硬化進展率基本一致，但考慮到AIH合并PBC患者肝硬化進展速度較快，臨床上對于AIH合并PBC的患者可酌情預防性控制肝硬化的進展速度，改善患者生存質量。

綜上所述，AIH易合并自身免疫性疾病，并相互影響，盡早掌握AIH患者的臨床特征及合并癥情況，有助于盡快制定最佳治療措施，減緩疾病發(fā)展進程，提高AIH患者的生活質量。目前臨床中對AIH的發(fā)病機制尚不明確，只有更好地了解其發(fā)病機制，才能為患者提供更有效的治療措施，未來的研究方向應更多傾向于機制方面的研究。但改進診斷方法和優(yōu)化現有治療方案仍是目前AIH研究的主要任務。

參考文獻：

[1]Gerven NMFV，Verwer BJ，Witte BI，et al.Epidemiology and clinical characteristics of autoimmune hepatitis in the Netherlands[J].Scand J Gastroenterol，2014（49）：1245-1254.

[2]Dalekos GN，Koskinas J，Papatheodoridis GV.Papatheodoridis. Hellenic Association for the Study of the Liver Clinical Practice Guidelines：Autoimmune hepatitis[J].Ann Gastroenterol 2019，32（1）：1-23.

[3]田輝.自身免疫性肝病相關性風濕病樣及皮膚表現[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（9）：2021-2026.

[4]Manns MP，Czaja AJ，Gorham JD，et al.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis[J].Hepatology，2010，51（6）：2193-2213.

[5]Chazouillères O，Wendum D，Serfaty L，et al.Primary biliary cirrhosis- autoimmune hepatitis overlap syndrome： clinical features and response to therapy[J].Hepatology，1998，28（2）：296.

[6]Park Y，Cho Y，Cho EJ，et al.Retrospective analysis of autoimmune hepatitis -primary biliary cirrhosis overlap syndrome in Korea：characteristics，treatments，and outcomes[J].Clin Mol Hepatol，2015，21（2）：150-157.

[7]王星星，王盼盼，楊旭燕.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并器官特異性自身免疫性疾病的相關研究進展[J].浙江大學學報（醫(yī)學版），2018，47（4）：435-440.

[8]朱林林，楊李樺，謝其冰.自身免疫性肝炎合并干燥綜合征的臨床病理特點分析[J].四川大學學報（醫(yī)學版），2018，49（2）：183-187.

[9]熊瑋玨，曹珊，張國艷.激素治療自身免疫性肝炎并發(fā)淋巴細胞性間質性肺炎1例報告[J].臨床肝膽病雜志，2019（7）：1596-1598.

[10]范曉飛，林睿，羅莉麗，等.自身免疫性肝炎合并肝外自身免疫疾病患者的臨床特點觀察[J].山東醫(yī)藥，2014，54（40）：75-77.

[11]Narsing Rao L，Jacob JJ，Paul TV，et al.Effects of pioglitazone on menstrual frequency， hyperandrogenism and insulinresistance in adoloscentsand young adults with polycystic ovary syndrome[J].J Pediatr Adolesc Gynecol，2009，22（2）：91-95.

[12]Biró E，Szekanecz Z，Czirják L，et al.Association of systemic and thyroid autoimmune diseases[J].ClinR heumatol，2006，25（2）：240-245.

[13]王婷婷，魯昌立，凡小麗，等.自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性膽管炎重疊綜合征的臨床及病理學特征分析[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（11）：2179-2185.

[14]堯穎，高建鵬，王輝.自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性膽管炎重疊綜合征患者肝組織病理學特征[J].肝臟，2018，23（9）：769-771.

[15]To U，Silveira M.Overlap Syndrome of Autoimmune Hepatitis and Primary Biliary Cholangitis[J].Clinics in liver disease，2018，22（3）：603-611.

[16]Sebode M，Hartl J，Vergani D，et al.Autoimmune hepatitis：From current knowledge and clinical practice to future research agenda[J].Liver Int，2018，38（1）：15-22.

收稿日期：2019-09-12;修回日期：2019-10-22

編輯/成森