糖尿病心肌病病理機(jī)制研究

張靜 李剛

摘要：糖尿病心肌?。―CM）是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，包括DCM在內(nèi)的心血管并發(fā)癥占糖尿病死亡的80%以上。了解其病理機(jī)制對(duì)預(yù)防和治療DCM至關(guān)重要。目前已有大量的研究表明，DCM具有高血糖、胰島素抵抗、底物代謝異常、晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積、PKC及PPAR信號(hào)激活、氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)障礙、線粒體功能障礙等病理生理機(jī)制。本文主要就DCM發(fā)生和進(jìn)展中所涉及的病理生理機(jī)制以及結(jié)構(gòu)改變作一綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病;糖尿病心肌病;結(jié)構(gòu)改變;病理機(jī)制

中圖分類號(hào)：R587.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.012

文章編號(hào)：1006-1959（2020）02-0043-04

Abstract：Diabetic cardiomyopathy （DCM） is one of the serious complications of diabetes，and cardiovascular complications including DCM account for more than 80% of diabetes deaths.Understanding its pathogenesis is critical to prevent and treat DCM.A large number of studies have shown that DCM has pathologies such as hyperglycemia，insulin resistance，abnormal substrate metabolism，accumulation of advanced glycation end products， PKC and PPAR signal activation，oxidative stress， calcium homeostasis，and mitochondrial dysfunction Physiological mechanism.This article reviews the pathophysiological mechanisms and structural changes involved in the occurrence and progression of DCM.

Key words：Diabetes;Diabetic cardiomyopathy;Structural changes;Pathological mechanism

據(jù)估計(jì)，2017年全球有4.51億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2045年將增至6.93億[1]。大約75%的糖尿病患者死亡是由心血管疾?。–VD）引起[2]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管疾病患病率和死亡率均有所增加。這種增加的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是由于糖尿病導(dǎo)致的微血管和大血管并發(fā)癥引起的，通常當(dāng)伴隨有高血壓、血脂異常、神經(jīng)激素和炎癥機(jī)制的激活等其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，可更快的導(dǎo)致更嚴(yán)重和更廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，從而進(jìn)一步引起心力衰竭[3]。臨床對(duì)這種糖尿病直接影響心肌的疾病過程，增加了一個(gè)叫做“糖尿病心肌病（DCM）”的定義。為更好的預(yù)防和治療DCM，了解其病理機(jī)制至關(guān)重要。因此，本文就DCM發(fā)生和進(jìn)展中所涉及的病理生理機(jī)制以及結(jié)構(gòu)改變作一綜述。

1 DCM的定義

DCM被定義為獨(dú)立于冠心病、高血壓和其他心臟疾病引起的室性舒張和收縮功能障礙[4]。DCM的病因包括糖尿病的兩個(gè)主要缺陷，即胰島素抵抗（IR）和高血糖引起一系列特異性的心肌細(xì)胞異常。IR和高血糖癥被認(rèn)為可觸發(fā)一系列最終導(dǎo)致心臟功能損害的代償性和失代償性反應(yīng)。

2 DCM的病理生理學(xué)

2.1底物代謝異常? 糖尿病和胰島素抵抗的主要異常情況之一是游離脂肪酸（FFA）濃度的增加，循環(huán)中的FFAs濃度升高會(huì)導(dǎo)致心肌能量代謝受損，心臟對(duì)能量的吸收和利用也會(huì)從葡萄糖轉(zhuǎn)化為FFA。這種新陳代謝的轉(zhuǎn)變，可能起初與底物可用性的變化有關(guān)[5]。但當(dāng)長期存在代謝變化時(shí)，高FFA水平刺激心肌細(xì)胞核受體表達(dá)PPAR-a （ peroxisome-proliferator-activated receptor-a），其激活誘導(dǎo)參與FFA氧化和攝取的基因如丙酮酸脫氫酶激酶4的表達(dá)，同時(shí)減少了葡萄糖的氧化[6]。與葡萄糖氧化相比，F(xiàn)FA的β氧化可以產(chǎn)生更多的ATP，但同時(shí)將消耗更多的氧，更高的氧消耗將導(dǎo)致心臟效率降低。重要的是，心肌對(duì)FFA攝取可能超過FFAβ氧化的能力，導(dǎo)致脂質(zhì)以甘油三酯類（TG）的形式在心肌細(xì)胞中沉積[7]。TG在非脂肪組織中的積累（脂毒性）可能最初起到代償保護(hù)的作用，例如為氧化提供儲(chǔ)存燃料，防止心臟暴露于有毒的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物中。但最終，脂質(zhì)儲(chǔ)存與脂質(zhì)氧化的長期不平衡可能導(dǎo)致心臟的機(jī)械功能障礙和器官衰竭。

此外，心肌細(xì)胞中多余脂質(zhì)的積累導(dǎo)致了有毒脂質(zhì)中間體的產(chǎn)生，如二?；视停―AG）和神經(jīng)酰胺，兩者都可促進(jìn)氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡。神經(jīng)酰胺和DAG的積累，通過激活蛋白激酶C和NFkB（Nuclear Factorkinase B），降低胰島素刺激的信號(hào)通路[8]。這導(dǎo)致了一個(gè)惡性循環(huán)：IR導(dǎo)致FFR更多的從脂肪組織中溢出，而后者反過來又維持著IR。

2.2晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）? 高血糖是心肌病的主要發(fā)病機(jī)制之一，高糖誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的一個(gè)重要后果是由蛋白質(zhì)和脂類的非酶糖基化和氧化而產(chǎn)生的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）[9]。AGEs可能通過兩種主要機(jī)制影響心肌功能。一方面，AGEs可以與其他AGEs共價(jià)結(jié)合，形成蛋白質(zhì)內(nèi)部或蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)。穩(wěn)定的胞外蛋白如膠原蛋白、層連蛋白、彈性蛋白易受到AGEs交連積累的傷害[10]。這可能會(huì)損害膠原蛋白的降解能力，導(dǎo)致膠原蛋白的積累和纖維化，使心肌硬度增加和心臟舒張功能受損。另一方面，可溶性細(xì)胞外AGEs可以與一種廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元和一系列其他細(xì)胞表面分子的免疫球蛋白超家族成員RAGE結(jié)合。該AGE/RAGE通路是刺激轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）上調(diào)的主要開關(guān)，TGF-β和NADPH氧化酶可產(chǎn)生大量的胞質(zhì)和細(xì)胞外超氧化物，而這些超氧化物又能與一氧化氮（NO）結(jié)合，形成高度活性氧（ROS）[9]。

2.3蛋白激酶C（PKC）? PKC/DAG信號(hào)通路的激活是高血糖引起心血管不良反應(yīng)的機(jī)制之一。PKC依次激活與不同心血管功能相關(guān)的幾種靶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、細(xì)胞凋亡、血管生成、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞生長及收縮增強(qiáng)、細(xì)胞因子激活和白細(xì)胞粘附增加。PKC（特別是β和δ亞型）的活化增加，可引起PI3K/Akt通路減少，從而導(dǎo)致NO生物利用度血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)的減少;同時(shí)可引起MAPK（Mitogen-activatedprotein kinases）活性增加，使ET-1（endothelin-1）表達(dá)增加[11]。因此，PKC的激活增強(qiáng)了胰島素促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定產(chǎn)生負(fù)面影響，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和通透性增加。

2.4腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）? PARP參與了一系列與DNA修復(fù)和程序性細(xì)胞死亡相關(guān)的細(xì)胞過程。PARP蛋白在糖尿病中的過表達(dá)，是對(duì)ROS誘導(dǎo)的DNA氧化損傷的一種修復(fù)性反應(yīng)。PARP的過度激活導(dǎo)致了對(duì)心臟功能不利的幾種通路上調(diào)。PARP已被證實(shí)可以通過增加糖酵解中間產(chǎn)物的積累，從而刺激AGE形成和PKC活化來抑制甘油醛3-磷酸脫氫酶（GAPDH）。PARP還可誘導(dǎo)NFkB和ET-1的激活，并降低心肌NADPH，從而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[12]。

2.5活性氧增加（ROS）? 當(dāng)活性氧的產(chǎn)生超過抗氧化防御的降解能力時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。在IR狀態(tài)下，F(xiàn)FA濃度升高可能增加非線粒體來源（如激活NADPH氧化酶和調(diào)節(jié)線粒體電子鏈生成超氧化物）的ROS生成?；罨腘ADPH氧化酶產(chǎn)生超氧化物，而超氧化物又與NO結(jié)合，形成高度反應(yīng)性和破壞性的過氧亞硝酸鹽。心臟內(nèi)的ROS生成源包括心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。ROS通過多種機(jī)制（氧化、NO干擾和調(diào)節(jié)有害的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路）導(dǎo)致細(xì)胞損傷。因此，增加的ROS通過直接損害蛋白質(zhì)、DNA和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來引起心功能障礙。ROS與NO反應(yīng)形成過氧亞硝酸鹽，觸發(fā)一系列促動(dòng)脈粥樣硬化的致病性事件，包括血管收縮、白細(xì)胞粘附增強(qiáng)、血小板活化、有絲分裂形成、氧化、高凝狀態(tài)、凝血功能受損和血管炎癥[13]。氧化損傷和/或抗氧化防御的喪失也可能刺激一系列與心室重構(gòu)相關(guān)的反應(yīng)，包括激活基質(zhì)金屬蛋白酶來改變細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)引起心肌細(xì)胞肥大和凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[14]。

2.6鈣穩(wěn)態(tài)障礙? 細(xì)胞內(nèi)Ca2+是心臟收縮力的主要調(diào)節(jié)者。糖尿病與心肌收縮和調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)異常以及心肌細(xì)胞Ca2+敏感性異常導(dǎo)致的心臟功能受損有關(guān)。糖尿病患者心肌細(xì)胞的異常主要是肌球蛋白同工酶結(jié)構(gòu)的變化（從V1到V3亞型），以及胎兒β肌球蛋白重鏈（MHC）相對(duì)于αMHC更占優(yōu)勢(shì)的表達(dá)。這些改變與收縮蛋白Ca-ATPase活性降低和收縮速度減慢都有關(guān)。

糖尿病患者的心臟也表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)Ca2+的代謝異常。在一些對(duì)鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的試驗(yàn)中，收縮期內(nèi)Ca2+代謝異常導(dǎo)致了Ca2+濃度瞬態(tài)上升的減少，這是由于Ryanodine受體減少了肌漿網(wǎng)（SR）對(duì)Ca2+的釋放，這可能是心臟功能障礙的潛在原因。在糖尿病引起的氧化應(yīng)激中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的紊亂也被認(rèn)為是導(dǎo)致肌細(xì)胞凋亡的主要原因[15]，由于蛋白質(zhì)和mRNA水平的降低，Na+/Ca2+交換功能也降低。同時(shí)，SR回收Ca2+的能力下降，Ca2+通過細(xì)胞膜Na+/Ca2+交換器的流出也受到抑制[16]。心肌SR攝取Ca2+的關(guān)鍵酶心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶2（SERCA2），被認(rèn)為是導(dǎo)致心臟收縮功能障礙主要位點(diǎn)[17]。在高糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出異常的Ca2+信號(hào)，很可能是由于氧化應(yīng)激使SERCA活性降低所致[18]。研究顯示[19]，在轉(zhuǎn)基因小鼠中SERCA2a的過表達(dá)保護(hù)了糖尿病小鼠的心臟免于嚴(yán)重的收縮功能障礙，證實(shí)Ca2+代謝的改變部分地導(dǎo)致了糖尿病心臟功能障礙。這些數(shù)據(jù)在人類研究中也被證實(shí)，在非缺血性心衰T2DM患者的左心室組織中，與非糖尿病患者相比，SERCA轉(zhuǎn)錄水平較低，而心臟的能量代謝沒有改變[20]。盡管有大量研究證實(shí)Ca2+代謝改變與DCM相關(guān)，但同時(shí)有其他研究表明較慢的動(dòng)作電位和較低的SERCA2a表達(dá)可以解釋糖尿病大鼠較慢的Ca2+瞬時(shí)釋放，但不能解釋心肌的收縮缺陷[21]。因此還需要進(jìn)一步的研究鈣穩(wěn)態(tài)損傷的機(jī)制及其潛在的臨床后果。

2.7腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活? 糖尿病與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活有關(guān)[22]，從而導(dǎo)致其主要生理效應(yīng)分子——血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的過量產(chǎn)生。AngⅡ通過刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成、凋亡/增殖、血管炎癥和氧化損傷，促進(jìn)了包括纖維化在內(nèi)的多種糖尿病心肌改變。

AngⅡ的上調(diào)已在糖尿病患者的心肌細(xì)胞中得到證實(shí)，并與氧化損傷的增加有關(guān)。在功能衰竭的糖尿病心臟的心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中檢測到了細(xì)胞的凋亡和壞死，導(dǎo)致了心肌間質(zhì)纖維化的增加。AngⅡ可能通過CTGF的過度表達(dá)和PKC的激活而引起纖維化，這在鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中得到了證實(shí)[23]。據(jù)報(bào)道[24]，可以通過阻斷糖尿病動(dòng)物的RAS，從而減少肌纖維膜和SR重構(gòu)引起的Ca2+代謝異常，來預(yù)防部分心臟功能的改變。

2.8線粒體功能障礙? 最近的研究表明[25]，線粒體功能障礙在DCM的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。線粒體通過氧化磷酸化和ATP的產(chǎn)生為細(xì)胞提供能量。糖尿病患者心肌細(xì)胞的線粒體中，蛋白組成的結(jié)構(gòu)和功能都發(fā)生了改變，參與氧化磷酸化的蛋白表達(dá)減少，線粒體氧化能力受損，ATP產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致心肌收縮力障礙[26]。值得注意的是，過氧化氫酶、金屬硫蛋白或錳超氧化物歧化酶的過表達(dá)可保護(hù)心肌細(xì)胞收縮力，逆轉(zhuǎn)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能變化[27]。人類心臟的線粒體功能是用磷酸肌苷/ATP比值來測量的，與健康受試者相比，無冠心病史的T1DM型和T2DM患者的磷酸肌苷/ATP比值顯著降低，并與舒張功能障礙的程度有關(guān)。

2.9表觀遺傳學(xué)? 表觀遺傳學(xué)是對(duì)基因表達(dá)或細(xì)胞表型的遺傳變化機(jī)制而非DNA序列的變化的研究。其在DCM的結(jié)構(gòu)變化和心臟重建方面的基因失調(diào)方面有潛在的作用[28]。這一過程主要由DNA甲基化和組蛋白修飾介導(dǎo)，而組蛋白修飾在調(diào)節(jié)基因表達(dá)中起重要作用。一些基因在葡萄糖水平升高的情況下表現(xiàn)出表觀遺傳的調(diào)控，并且有文獻(xiàn)正在試圖證實(shí)DCM中可能的表觀遺傳修飾[29]。

3 DCM的結(jié)構(gòu)改變

復(fù)雜的病理生理改變最終導(dǎo)致了DCM的心臟結(jié)構(gòu)改變，共同作用于心臟重塑。DCM患者的心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生了如下變化：①間質(zhì)和血管周圍纖維化：間質(zhì)纖維化是DCM的組織學(xué)特征和早期特征，并導(dǎo)致心臟順應(yīng)性降低[30]。間質(zhì)纖維化是局灶心肌細(xì)胞壞死的替代過程和促炎性結(jié)締組織細(xì)胞對(duì)病理觸發(fā)物的反應(yīng)結(jié)果。單純的T2DM患者的舒張功能障礙與前膠原I型羧末端肽相關(guān)，提示心肌纖維化在糖尿病心肌功能障礙中的作用機(jī)制。②心肌細(xì)胞壞死：在糖尿病心臟組織活檢中，心肌細(xì)胞肥大是一種常見的現(xiàn)象。已有研究表明，長期代謝紊亂和微循環(huán)改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、萎縮或心肌細(xì)胞壞死[31]。③肌肉原纖維逐漸消失：長期糖尿病后心肌纖維會(huì)減少。除了心肌纖維減少外，心肌纖維ATP酶活性也會(huì)減少[32]。心肌原纖維（心臟的主要收縮元素）嚴(yán)重的功能障礙和/或心肌原纖維的喪失會(huì)導(dǎo)致心輸出量的減少，這可能是糖尿病患者更易出現(xiàn)心衰的原因。④結(jié)締組織膠原形成增加：在DCM心臟的結(jié)締組織中，可以發(fā)現(xiàn)膠原蛋白在心室的內(nèi)層、中層和外層蓄積。這種間質(zhì)區(qū)的膠原沉積最終可導(dǎo)致心肌硬化，導(dǎo)致心功能障礙，最終導(dǎo)致心衰[32]。⑤反應(yīng)性心室肥厚：DCM的自然病程包括一個(gè)潛在的亞臨床期，在這個(gè)亞臨床期，細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷和異常導(dǎo)致舒張功能障礙，進(jìn)而發(fā)展為左室肥厚，最終導(dǎo)致收縮功能障礙[33]。⑥增厚和硬化的小冠狀動(dòng)脈：糖尿病相關(guān)微血管重構(gòu)的特征是基底膜增厚、玻璃樣小動(dòng)脈硬化和毛細(xì)血管小動(dòng)脈瘤的形成，這些都會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和間質(zhì)纖維化[34]。

在疾病的早期，沒有實(shí)質(zhì)性的心肌結(jié)構(gòu)改變，只有心肌細(xì)胞的細(xì)微異常。隨后，心肌細(xì)胞損傷和丟失、心肌纖維化以及異常二尖瓣反流可能導(dǎo)致舒張功能障礙，此時(shí)射血分?jǐn)?shù)（EF）通常正?；蜉p度降低，左室質(zhì)量和室壁厚度僅輕度增加[35]。在疾病的晚期，心臟結(jié)構(gòu)（顯著的左室體積、室壁厚度和質(zhì)量增加）和功能改變（顯著的舒張功能障礙和EF降低）在高血壓和心肌缺血存在的情況下，可明顯的加速疾病的臨床惡化和左室收縮功能衰竭[36]。

4總結(jié)

高血糖和胰島素抵抗是DCM的關(guān)鍵因素。高血糖誘導(dǎo)的糖尿病患者心臟間質(zhì)膠原沉積、纖維化會(huì)使心臟變硬，降低效率，嚴(yán)重而持久的間質(zhì)纖維化會(huì)導(dǎo)致心臟衰竭。此外，高血糖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引發(fā)一系列事件，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大和死亡，心肌原纖維功能障礙和喪失。血管口徑的改變，如粥樣硬化的沉積、基底膜增厚或內(nèi)皮損傷，使心臟灌注減少，最終導(dǎo)致心力衰竭。高血糖和胰島素抵抗似乎是觸發(fā)分子異常的中心，最終導(dǎo)致心臟病理性結(jié)構(gòu)和功能的改變。目前還需進(jìn)一步研究DCM的發(fā)病機(jī)制及病理過程，為DCM的治療做好理論基礎(chǔ)準(zhǔn)備。

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