地拉羅司對比去鐵胺治療重型地中海貧血患者鐵過載的Meta分析

許金云，王勇，馮雪連，張銳波，顧教偉

[湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院)兒科，十堰 442000]

地中海貧血是一種常見遺傳性血紅蛋白疾病，我國南方地區(qū)為該病的高發(fā)區(qū)域，其中患病率最高地區(qū)為廣東、廣西，分別可達9.46%及14.13%[1]。規(guī)律輸血是目前重型地中海貧血(thalassemia major，TM)主要治療措施，然而長期輸血會導致鐵沉積[2-6]。因此，TM患者需進行除鐵治療。

地拉羅司(deferasirox，DFX)是一種新型口服鐵螯合劑，是2歲以上患者的一線除鐵藥物[7]。雖然現(xiàn)有的系統(tǒng)評價認為DFX與傳統(tǒng)除鐵藥去鐵胺(deferoxamine，DFO)和去鐵酮(deferiprone，DFP)相比具有相似的除鐵效果及安全性，但均未納入相關(guān)研究[7-8]，且不同國家和地區(qū)鐵沉積的嚴重程度及在體內(nèi)的分布狀態(tài)不同[9]。為此，本研究在納入包含中國人群研究的隨機對照研究的基礎(chǔ)上進行Meta分析，以期為評價DFX安全性及有效性提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻納入及排除標準 需符合以下所有項目：①隨機對照研究；②研究對象為TM患者并且接受規(guī)律輸血治療；③公開發(fā)表的中英文文獻。若文獻符合以下任意一條則被排除：①納入研究對象包含其他依賴輸血的疾??；②造血干細胞移植后的TM；③無法獲取詳細原始資料；④對照組為DFP、安慰藥的研究；⑤動物實驗、個案報道、回顧性研究及綜述性文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索在線數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Embase、Cochrane library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，均為2017年12月以前在線發(fā)表的文獻。英文數(shù)據(jù)庫的檢索方法：(deferasirox OR exjade OR desirox) AND thalassemia) AND (DFO OR deferoxamine)。中文數(shù)據(jù)庫的檢索方法：去鐵胺 AND (地中海貧血OR珠蛋白生成障礙性貧血) AND 地拉羅司。

1.3文獻篩選及資料提取 由本文前2位作者對文獻進行獨立檢索和篩選。通過閱讀文題及摘要排除來自各數(shù)據(jù)庫的重復文獻及顯著無關(guān)文獻；對剩余文獻進行全文閱讀及判斷，并提取原始數(shù)據(jù)。對于包含重復資料的文獻，選擇其中樣本量大、原始數(shù)據(jù)齊全的一篇。

1.4文獻質(zhì)量的評價 按照Cochrane Handbook 5.2.0提出的方法對納入的文獻進行質(zhì)量評估[10]。若所有評估標準均為低風險，則該研究發(fā)生偏倚的風險較低，為高質(zhì)量文獻；若有一條及以上的評估標準為高風險，則研究發(fā)生偏倚的風險高，文獻質(zhì)量較低；否則，文獻質(zhì)量為中等。對2位作者的檢索及評估結(jié)果進行對比分析，若遇到分歧，在本研究小組內(nèi)討論解決。

1.5統(tǒng)計學方法 采用Cochrane官網(wǎng)提供的Meta分析軟件RevMan 5.3版進行分析。對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，當檢驗結(jié)果I2>50%認為各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較高，采用隨機效應模型進行分析。當檢驗結(jié)果I2<50%時，采用固定效應模型進行分析。對于異質(zhì)性檢驗，以P<0.1為差異有統(tǒng)計學意義。

對于原始資料僅提供了有效率、緩解率的研究，采用相對危險度(relative risk，RR)作為分析指標。對于計量資料，采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標準化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)進行分析。以上分析均結(jié)合95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)進行描述。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計學意義的檢驗指標。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選結(jié)果 通過在線檢索共初步獲得文獻1 409篇，其中英文數(shù)據(jù)庫1 367篇，中文數(shù)據(jù)庫42篇。經(jīng)過篩選，共有10篇隨機對照研究文獻納入本次研究，其中中文文獻2篇，英文文獻8篇，文獻篩選過程見圖1。

2.2納入文獻一般情況 納入的10篇文獻[11-20]中有3篇文獻[14，18，20]是單中心研究，其他為多中心研究。HAGAG等[17]將納入的研究對象隨機分為4組，本次去除其中DFP組的相關(guān)數(shù)據(jù)；文獻[19-20]將研究對象隨機分為3組，根據(jù)納入標準本次Meta分析分別去除其中DFO+DFP組和DFX+DFO的數(shù)據(jù)。納入文獻的一般情況見表1。

圖1 文獻篩選過程

Fig.1Flowchartoftheliteraturescreening

2.3文獻偏倚風險評估 由于DFO與DFX給藥途徑不同[21-22]，所納入的文獻均未實施盲法。文獻[15]報道失訪對象較多，結(jié)局事件不完整；ANSARI等[19]報道觀察期間有患者退出研究，可能導致不完全結(jié)局事件及選擇性結(jié)果報道。3篇文獻[12，15-16]正確描述隨機方法。納入文獻的偏倚風險評估見圖2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1有效率 4篇[11，12，14，18]文獻描述了DFX對比DFO的總體有效率，其中文獻[12]又將DFX組分為10 mg·kg-1·d-1和20 mg·kg-1·d-1兩個亞組，在進行Meta分析時本研究直接合并這兩個亞組的數(shù)據(jù)進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：RR=0.8，95%CI(0.71，0.90)，P<0.01，差異有統(tǒng)計學意義(圖3)；然而，CAPPELLINI等[11]對有效率的評價采用活檢及磁共振測定肝鐵濃度方法，若僅納入該研究活檢測定肝鐵濃度的數(shù)據(jù)，結(jié)論則相反[RR=0.95，95%CI(0.83，1.09)]。

2.4.2鐵蛋白下降水平 5篇文獻[11，15-18]將觀察期間血清鐵蛋白的平均變化作為觀察指標。文獻[11]根據(jù)治療前肝臟鐵過載的水平將觀察對象分為<3 mg·g-1、3～7 mg·g-1、>7～14 mg·g-1及>14 mg·g-14個亞組；文獻[17]將研究對象隨機分為DFO皮下注射、DFO靜脈注射、DFX及DFP組，本次分析納入其中前3組數(shù)據(jù)。異質(zhì)性分析I2=91%，P<0.01，各研究之間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析示：MD=296.61，95%CI(-13.64，606.86)，P=0.06，差異無統(tǒng)計學意義(圖4)。

表1 納入文獻的一般特征

圖2 納入文獻的方法學質(zhì)量評估

Fig.2Evaluationonthemethodologicalqualityoftheincludedstudies

圖3 有效率的Meta分析

2.4.3肝臟鐵過載下降水平 以觀察期間肝臟鐵過載的平均變化水平作為主要觀察指標的文獻共3篇[11，15-16]。其中CAPPELLINI等[11]評價肝臟鐵過載濃度使用量子干涉方法，其對肝鐵濃度的觀察按照鐵蛋白的分組將研究對象分為4個亞組；而PENNELL[15]和ELALFY[16]等使用R2磁共振成像技術(shù)，因此對不同測定方法的肝鐵濃度改變分為2個亞組進行分析。Meta分析示SMD=0.25，95%CI(-0.41，0.91)，P=0.46，差異無統(tǒng)計學意義(異質(zhì)性檢驗I2=95%，P<0.01)，各研究之間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析(圖5)。

圖4 鐵蛋白下降水平的Meta分析

Fig.4Metaanalysisonthedeclineofserumferritin

圖5 肝臟鐵過載水平下降的Meta分析

Fig.5Metaanalysisonthedeclineofliverironconcentration

2.4.4觀察期間病死率 2篇文獻[11，15]有死亡病例報道。異質(zhì)性分析顯示I2=0%，P=0.56，提示無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型對結(jié)果進行合并分析。RR=0.48，95%CI(0.09，2.63)，P=0.4，差異無統(tǒng)計學意義。

2.4.5不良反應 5篇[11-12，15-16，19]文獻報道了研究期間出現(xiàn)的不良反應總?cè)藬?shù)。不良反應多為輕度胃腸道刺激癥狀、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等，一般不影響后續(xù)治療。有2篇文獻[11，15]報道了治療過程中出現(xiàn)的嚴重不良反應。Meta分析結(jié)果RR=0.96，95%CI(0.85，1.08)，P=0.52，差異無統(tǒng)計學意義(異質(zhì)性檢驗：I2=0%，P=0.48)。

2.4.6其他觀察指標 2篇文獻[15，20]以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)上升大于正常值2倍作為肝功能異常的評價指標，CHIRICO等[13]以甲狀腺疾病作為主要觀察指標。因文獻較少，進行合并分析的意義有限，因此本文未對以上數(shù)據(jù)進行Meta分析。PENNELL和ELALFY的研究同時比較了DFO與DFX降低心鐵濃度的效果，但由于ELALFY等的研究是在相同劑量DFP治療的基礎(chǔ)上進行分析，可能導致兩組研究結(jié)果的異質(zhì)性，因此本文未做合并分析。

3 討論

目前國內(nèi)外用于臨床的鐵螯合劑有DFO、DFP、DFX[21-24]。DFX半衰期長，口服用藥方便，且具有與DFO相似的除鐵效果及較低的不良反應，國外相關(guān)治療指南已將DFX作為地中海貧血的一線除鐵藥物[21-22]。目前國內(nèi)有研究報道DFX能明顯降低患者血清鐵蛋白的水平[25]；但小樣本隨機對照研究發(fā)現(xiàn)DFX降低肝鐵的療效不及DFO[14，26]。鑒于目前納入研究的樣本量較小，且國內(nèi)外的研究結(jié)論存在一定差異，因此筆者采用循證醫(yī)學方法比較DFX與DFO治療TM患者鐵過載的療效及安全性。

通過Meta分析，DFX與DFO治療TM鐵過載時均能有效降低肝鐵濃度及血清鐵蛋白濃度，差異無統(tǒng)計學意義，說明DFX和DFO在短期內(nèi)降低肝鐵濃度及血清鐵蛋白濃度的療效相當。由于3篇文獻評估肝鐵濃度時使用的檢測方法不同[11，15-16]，并且有研究表明DFX的療效可能與其用量有關(guān)[11，27]，因此導致各研究之間存在顯著異質(zhì)性。

對治療1年后的有效率進行比較，發(fā)現(xiàn)DFX對比DFO的RR值為0.8，說明DFX治療地中海貧血1年的總體有效率約為DFO的80%，提示短期內(nèi)總體有效率DFX不如DFO。然而，在僅納入CAPPELLINI等[11]研究活檢測定肝鐵濃度數(shù)據(jù)的情況下，結(jié)論則相反。之所以出現(xiàn)不一致的情況，可能與研究者所使用的檢測方法、有效率判斷標準不同等因素有關(guān)。

安全性分析提示，DFX在短期內(nèi)不良反應并未高于DFO，并且DFX短期內(nèi)不良反應主要是胃腸道刺激癥狀、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮膚瘙癢等輕中度癥狀，并不影響后續(xù)治療。比較觀察期間病死率，納入10篇文獻共包含DFX組660例，DFO組661例，其中DFX組病死2例，DFO組死亡4例，兩種藥物在觀察期間病死率差異無統(tǒng)計學意義。以上結(jié)果說明DFX與DFO治療TM患者鐵過載安全性相似。本研究納入的10篇報道中有8篇觀察期為1年，尚不能評價DFX的長期安全性；除2篇文獻[16-17]僅納入兒童TM為研究對象外，其余文獻均包含有成人TM患者，尚不能單獨評價DFX用于兒童的安全性。CAPPELLINI等[28]隨訪5年的數(shù)據(jù)表明，DFX的長期依從性優(yōu)于DFO，并且不良反應治療1年后會逐漸下降。

本研究可能存在以下局限性：①納入的原始研究僅2篇[16-17]研究對象是兒童，其他均包括不同年齡階段人群，難以單獨評估DFX用于兒童的療效及安全性；②由于DFX與DFO給藥途徑不同，很難對觀察對象盲法，可能導致偏倚；③不同研究之間所用的有效率評估標準不同，可能影響結(jié)論的穩(wěn)定性；④DFO組給藥途徑分為皮下注射及靜脈注射，也可能導致異質(zhì)性產(chǎn)生；⑤觀察周期多在1年內(nèi)，不能評估DFX長期療效及安全性。

因此，現(xiàn)有的資料表明DFX短期內(nèi)治療TM患者鐵過載的療效與DFO相當，且安全性較好。但鑒于現(xiàn)有的研究觀察時間多在1年內(nèi)，需要更為長期的隨機對照研究來評價DFX用于治療TM患者鐵過載的遠期安全性及有效性；且DFX用于兒童的安全性也有待進一步研究。