無先兆偏頭痛腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變及認(rèn)知功能下降的相關(guān)性研究

李美琴，李曉舒，朱婉秋，朱佳佳，李小虎，王海寶，汪凱，周珊珊，余永強(qiáng)

偏頭痛是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全球患病率約15%，世界范圍內(nèi)超過10億人患有這種疾?。?］，被世界衛(wèi)生組織列為六大嚴(yán)重致殘性疾病之一［1］。偏頭痛對(duì)腦的直觀影響包括腦小血管病的表現(xiàn)增多，如白質(zhì)高信號(hào)等，且負(fù)荷增大［2］。無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA）是偏頭痛中最常見的類型［3］，無視覺等先兆癥狀，臨床多表現(xiàn)為為單側(cè)顳部反復(fù)發(fā)作的搏動(dòng)性頭痛，惡心、嘔吐、畏聲畏光等自主神經(jīng)紊亂癥狀，患者在經(jīng)歷頭痛困擾時(shí)容易疲勞、憤怒、注意力不集中，嚴(yán)重時(shí)甚至喪失勞動(dòng)能力。無先兆偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前的研究認(rèn)為可能與感覺致敏、三叉神經(jīng)血管通路、皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制及血管源性炎癥有關(guān)［4］。關(guān)于偏頭痛患者發(fā)作間期認(rèn)知功能是否下降仍存在爭議［5－6］；認(rèn)知功能與臨床表征間的相關(guān)性的研究結(jié)論不一［6－9］；越來越多的神經(jīng)影像學(xué)研究揭示了偏頭痛患者存在腦區(qū)的灰質(zhì)（gray matter，GM）異常［10］；然而偏頭痛患者灰質(zhì)體積的改變與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性研究目前較少［11］。本研究通過比較MWoA患者與健康對(duì)照組的總體認(rèn)知功能、語言流暢功能及腦區(qū)灰質(zhì)體積，分析MWoA患者腦區(qū)認(rèn)知功能與臨床表征、腦區(qū)灰質(zhì)體積的改變及其相關(guān)性，為MWoA的病理生理提供論證及更多的認(rèn)識(shí)，為疾病治療提供可能的靶點(diǎn)。

材料與方法

1．一般資料

根據(jù)國際頭痛協(xié)會(huì)ICHD－3偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］，納入了2018年4月－2018年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的30例MWoA患者，其中男性8例，女性22例，年齡21～61歲，病程中位數(shù)為10（5．75～13．25）年。另外，納入了與患者年齡、性別及教育水平相匹配的30例受試者為健康對(duì)照組（healthy control，HC），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1），HC均來自社區(qū)及學(xué)校招募，其中男12例，女18例，年齡19～63歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為：精神癥狀及精神病家族史；既往神經(jīng)內(nèi)科疾病史；外傷史；非右利手；紅綠色盲；藥物服用及長期大量飲酒史；植入金屬假牙；磁共振掃描禁忌癥。本項(xiàng)目經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者試驗(yàn)前均知情同意。

2．臨床表征調(diào)查

記錄MWoA患者的病程；根據(jù)患者回憶在過去3個(gè)月內(nèi)平均偏頭痛發(fā)作次數(shù)獲得偏頭痛發(fā)作頻率，以次／月統(tǒng)計(jì)；根據(jù)過去3個(gè)月的平均頭痛疼痛強(qiáng)度，VAS視覺模擬量表（0～10分法）用于量化平均頭痛強(qiáng)度：0為無痛，10為劇痛；使用6項(xiàng)頭痛影響測(cè)試（HIT－6）評(píng)估頭痛影響程度，得分區(qū)間在36～78分之間，評(píng)分越高，頭痛對(duì)患者的影響程度越大。

MWoA組及HC組均進(jìn)行以下測(cè)查：蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA，第7北京版本）測(cè)查兩組總體認(rèn)知功能，0～30分，同等受教育程度評(píng)分越高，總體認(rèn)知功能越好；動(dòng)物命名－詞匯流暢測(cè)試（vocabulary fluency test，VFT）測(cè)試語言流暢功能，要求參與者在一分鐘內(nèi)說出盡可能多的動(dòng)物類別，正常不少于11個(gè)，評(píng)分等于生成的詞匯總數(shù)。所有量表均由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行測(cè)評(píng)，均在發(fā)作間期進(jìn)行。

3．影像學(xué)檢查

數(shù)據(jù)采集：MWoA患者均在發(fā)作間期掃描，在同一天進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估及腦影像數(shù)據(jù)采集。采用GE Discovery 750w3．0T超導(dǎo)全身MR掃描儀，24通道頭線圈，囑患者仰臥，以海綿墊固定頭部，掃描獲得常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR圖像，以排除腦器質(zhì)性疾病。三維高分辨T1結(jié)構(gòu)像掃描采用全腦容積采集（the brain volume sequence，BRAVO）序 列，TR 8．5ms，TE 3．2ms，TI 450ms，矩陣256×256，視野25．6cm×25．6cm，層厚1mm，無層間隔，矢狀面掃描188層，掃描時(shí)間4min 56s。

圖像預(yù)處理：采用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量VBM的方法。使用SPM8軟件包，線性和非線性變換進(jìn)行迭代組織分割和空間標(biāo)準(zhǔn)化，將T1加權(quán)圖像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，并獲得調(diào)制后的灰質(zhì)體積。使用8mm全寬半高的各向同性高斯核進(jìn)行平滑處理。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

一般資料中符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和U檢驗(yàn)，兩組性別組成的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用SPSS（23．0版本）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。由于MWoA組年齡與MoCA、VFT評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0．05），與病程、發(fā)作頻率及HIT評(píng)分均呈正相關(guān)（P＜0．05），因此將年齡作為協(xié)變量，采用Pearson偏相關(guān)模型分析MoCA、VFT評(píng)分與病程、發(fā)作頻率、VAS及HIT評(píng)分的相關(guān)性。腦灰質(zhì)體積的組間比較在SPM8軟件中采用兩樣本t檢驗(yàn)比較了基于體素的灰質(zhì)體積大小，P＜0．001，未矯正，Cluster＞110［13］。提取興趣區(qū)（腦區(qū)灰質(zhì)體積存在組間差異）灰質(zhì)體積值，與MoCA、VFT評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析。另外，在MWoA患者中，對(duì)有畏光主訴患者及無畏光主訴者的興趣區(qū)腦灰質(zhì)體積及VFT評(píng)分進(jìn)行組間比較。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．認(rèn)知功能評(píng)分組間比較

MWoA組男8例，女22例，年齡21～61歲，受教育年限3～20年；HC組男性12例，女性18例，年齡19～63歲，受教育年限0～19年；兩組性別分布、年齡及教育年限差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05，表1）。MWoA組MoCA評(píng)分及VFT評(píng)分均較HC組低（P＜0．05，表1），MWoA患者語言流暢功能表現(xiàn)較差，認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加。

表1 MWoA組及健康對(duì)照組一般資料

2．MWoA組認(rèn)知功能與臨床表征相關(guān)分析

此次研究納入的MWoA患者病程1～35年，中位數(shù)為10（5．75，13．25）年；頭痛發(fā)作頻率2～20次／月，中位數(shù)為4（3，4．25）次／月，其中3位患者頭痛發(fā)作頻率大于15次／月，即3例慢性偏頭痛患者；VAS評(píng)分3～10，中位數(shù)為6（5，7）；HIT評(píng)分47～78，平均61．87±6．67。MWoA患者M(jìn)oCA評(píng)分與頭痛發(fā)作頻率呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0．465，P＝0．011），發(fā)作頻率越高，認(rèn)知評(píng)分越低（表2）。

3．腦區(qū)灰質(zhì)體積的比較

表2 MWoA組認(rèn)知功能評(píng)分與臨床表征的相關(guān)性

與HC組比較，MWoA組存在灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)（P＜0．001，未矯正，cluster＝292，表3，圖1），其峰值位于右側(cè)枕中回。MWoA患者視覺皮層體積增加，提示可能存在視覺通路的損傷重塑。其余腦區(qū)灰質(zhì)體積無顯著組間差異。提取MWoA患者興趣區(qū)（右側(cè)枕中回）灰質(zhì)體積值，發(fā)現(xiàn)有畏光主訴患者興趣區(qū)灰質(zhì)體積較無畏光主訴者大（P＝0．023，圖2）。

表3 MWoA患者灰質(zhì)體積較健康對(duì)照增大的腦區(qū)

4．MWoA組右側(cè)枕中回灰質(zhì)體積與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性分析

MWoA患者較大右側(cè)枕中回灰質(zhì)（RMOG）體積與MoCA評(píng)分即總體認(rèn)知功能間無相關(guān)性（r＝－0．184，P＝0．331，圖3），與較低VFT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r＝－0．448，P＝0．013，圖3），認(rèn)為較差的語言流暢功能可能與視覺皮層損傷重塑有關(guān)；且有畏光主訴的患者VFT評(píng)分較無畏光主訴者低（P＜0．001，圖4）。

討 論

MWoA患者的MoCA評(píng)分及VFT評(píng)分均低于健康對(duì)照，MWoA患者的語言流暢功能表現(xiàn)較差，認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加。偏頭痛患者存在腦電生理變化，既往有研究表明偏頭痛患者的P300延遲時(shí)間與振幅有所改變［14］，而P300的延遲時(shí)間和振幅與信息處理有關(guān)［15］，提示偏頭痛患者存在認(rèn)知功能障礙。雖然MWoA患者發(fā)作間期認(rèn)知功能是否下降備受爭議［5－6］，但導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異的原因可能是認(rèn)知測(cè)試方案在這些研究中的有所不同，使用簡明精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)估認(rèn)知功能可能對(duì)較小的變化不敏感，有天花板效應(yīng)，也可能是由于偏頭痛診斷的形式（主訴、醫(yī)生診斷、問卷調(diào)查及診斷標(biāo)準(zhǔn)）不同、來源（臨床、招募）不同、樣本量及研究設(shè)計(jì)的不同［6］。

圖1 MWoA患者灰質(zhì)體積較健康對(duì)照增大的腦區(qū)。a）橫軸面；b）矢狀面；c）冠狀面。紅色區(qū)域?yàn)镸WoA患者較健康對(duì)照皮質(zhì)體積增大的區(qū)域。

相關(guān)性分析示MWoA患者總體認(rèn)知功能（MoCA評(píng)分）與發(fā)作頻率呈負(fù)相關(guān)，表明頭痛發(fā)作頻率可能是MWoA的特異性信息，這與以往一些研究結(jié)論相似［7－8］，盡管這些研究評(píng)估的是執(zhí)行功能、詞匯記憶等具體認(rèn)知功能，但都發(fā)現(xiàn)較高的發(fā)作頻率與較低的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)。雖然有研究認(rèn)為頭痛特征與認(rèn)知功能無關(guān)［9］，導(dǎo)致這種矛盾的原因尚不清楚，但可能與認(rèn)知功能測(cè)量和樣本特征的異質(zhì)性［6］，特別是與可能影響認(rèn)知的偏頭痛相關(guān)的合并癥有關(guān)。筆者發(fā)現(xiàn)頭痛發(fā)作頻率是與偏頭痛認(rèn)知功能下降的偏頭痛特異性信息，有助于對(duì)MWoA臨床特征的認(rèn)識(shí)，因此認(rèn)為減少偏頭痛發(fā)作的頻率是必要的，并且應(yīng)對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估，以便診斷早期認(rèn)知功能障礙，并在可能的情況下對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

圖2 有畏光主訴與無畏光主訴MWoA患者RMOG體積比較條形圖。RMOG體積以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，＊P＜0．05。 圖3 MWoA組RMOG體積與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性。a）VFT評(píng)分與RMOG體積的散點(diǎn)圖；b）MoCA評(píng)分與RMOG體積的散點(diǎn)圖。 圖4 MWoA患者有畏光主訴者與無畏光主訴者VFT評(píng)分比較條形圖，＊P＜0．05。

MWoA組患者RMOG體積增大。MWoA發(fā)作過程中，畏光和對(duì)光的超敏反應(yīng)是標(biāo)志性特征之一［12］，此次研究所納入的MWoA組患者在發(fā)作期具有明顯畏光主訴的比例為17／30，較文獻(xiàn)報(bào)道的低［16］，可能是由于本組病例發(fā)作頻率較低，僅4（3，4．25）次／月，僅包括3例慢性偏頭痛患者發(fā)作次數(shù)大于15次／月。以往的研究發(fā)現(xiàn)MWoA患者發(fā)作期畏光與發(fā)作間期視覺敏感度增加相關(guān)聯(lián)［17］，視 覺 刺 激 的 不 適 閾 值 較低［18］，而發(fā)作間期光敏感性與潛在的腦結(jié)構(gòu)改變有關(guān)［19］。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)有畏光主訴患者較無畏光主訴者RMOG體積大（P＜0．05）。雖然皮質(zhì)體積和偏頭痛特征之間的確切聯(lián)系有待進(jìn)一步研究，但視覺皮層體積的增加可能反映了偏頭痛患者中視覺通路的“強(qiáng)化”即重塑，大腦的可塑性可由任務(wù)相關(guān)的大腦區(qū)域的練習(xí)所致［20］，MWoA患 者RMOG體 積的增加可能是大腦長期適應(yīng)反復(fù)頭痛發(fā)作—畏光而重塑神經(jīng)通路的結(jié)果。Granziera等［21］也發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者視覺皮層厚度增加。進(jìn)一步研究將通過采用靜息態(tài)磁共振成像［22］觀察MWoA患者右側(cè)枕中回腦活動(dòng)及功能連接的變化進(jìn)一步探討視覺通路損傷的神經(jīng)病理機(jī)制。

另外，MWoA組患者增大的RMOG體積和較差的語言流暢功能（VFT評(píng)分）呈負(fù)相關(guān)（r＝－0．448，P＝0．013）。MWoA患者RMOG體積較大，認(rèn)為是畏光相關(guān)的視覺通路損傷重塑的表現(xiàn)，Galioto等［7］認(rèn)為畏光可導(dǎo)致信息處理速度下降。本研究中，有畏光癥狀的患者VFT評(píng)分較低（P＜0．05）。研究認(rèn)為枕葉損傷導(dǎo)致視覺圖像和視覺感知的缺陷［23］，本研究中的的類別（動(dòng)物）對(duì)應(yīng)于具體的可視化刺激，健康受試者可能使用圖像作為生成類別詞匯的輔助，MWoA患者處于相對(duì)劣勢(shì)。此外，Keane等［24］發(fā)現(xiàn)枕葉梗死患者視覺感受啟動(dòng)效應(yīng)受損，在詞匯流記憶測(cè)試中表現(xiàn)較差，反映了相同的非助記符缺陷。

本研究探討了MWoA患者的認(rèn)知功能和腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，以及認(rèn)知功能與臨床特征、腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)MWoA患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加，語言流暢功能較低；且頭痛發(fā)作頻率越高，MoCA評(píng)分越低，認(rèn)為發(fā)作頻率可能是與偏頭痛認(rèn)知相關(guān)的特異性信息。此外，MWoA患者較HC組右側(cè)枕中回灰質(zhì)體積增加，MWoA患者可能存在視覺通路的損傷重塑，且與較低的語言流暢功能相關(guān)。本研究仍存在一些不足，為橫向研究，樣本量相對(duì)較小，在未來的研究中將縱向隨訪并增大樣本量來進(jìn)一步論證當(dāng)前結(jié)果。