應用多模影像技術分析多發(fā)性一過性白點綜合征

雍紅芳 韓寧 吳瑛潔 吳倩倩 左玲

(吉林大學第二醫(yī)院眼科 長春 130041)

多發(fā)性一過性白點綜合征(multiple evanescent white dot syndrome，MEWDS)在1984年由Jampol等[1]首先報道。近30年來，對于其臨床表現(xiàn)及影像學檢查已有許多文獻報道，但其發(fā)病機制尚未明確。隨著多模影像技術在眼科中的應用，人們對許多眼底病的認識逐漸深入。本文應用多模影像技術深入分析MEWDS臨床特點，并據(jù)此進一步探討其發(fā)病機制。現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

回顧性系列病例研究。2018年1月～2019年1月在我科確診為MEWDS的7例患者(7眼)納入本研究。其中男性2例(2眼)、女性5例(5眼)。年齡為20～49歲，平均33.8歲。7例患者均為首診，以閃光感、眼前點狀黑影及視力下降為主訴，出現(xiàn)癥狀至就診時間2～15 d，出現(xiàn)癥狀至就診的平均時間為8.3 d。所有患者既往體健，無眼部疾病史，均否認感冒及發(fā)熱史。

所有患者均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、眼底彩色照相以及眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence,FAF)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)、頻域光學相干層析成像(spectral domain optical coherence, SD-OCT)、OCT血管成像(OCT angiography, OCTA)、多焦視網膜電圖(multifocal electroretinogram, mf-ERG)檢查。采用Snellen視力表行BCVA檢查；采用日本Kowa Nonmyd免擴瞳眼底照相機行眼底彩色照相；采用德國Heidelberg公司共焦激光掃描眼底血管造影儀同步行FAF、FFA、 ICGA檢查；采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀行雙眼黃斑區(qū)放射狀和線性掃描；OCTA檢查采用美國Optovue公司RTVue-XR Avanti OCT儀進行；采用德國羅蘭RETIscan視覺電生理系統(tǒng)，記錄mf-ERG并結果分析。

患眼BCVA為0.25～0.8，平均0.47；屈光不正7例，屈光度為-1.5～-5.5 DS；眼前節(jié)檢查正常；玻璃體內見灰色顆粒狀細胞1眼。所有患眼對側眼行BCVA、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FAF、FFA、ICGA、SD-OCT 檢查均未見異常。根據(jù)MEWDS臨床診斷標準[2]，結合患眼彩色眼底像、間接檢眼鏡、FAF、FFA、ICGA、SD-OCT、OCTA、mf-ERG檢查結果，對比分析后作出診斷。

所有患者定期隨訪，隨訪觀察2～6個月，平均3個月。隨訪期間所有患者均進行了BCVA、 裂隙燈顯微鏡、擴瞳后間接檢眼鏡檢查及彩色眼底照相、FAF、FFA、ICGA、SD-OCT、mf-ERG檢查。

2 結果

眼底彩色照相檢查發(fā)現(xiàn)所有患眼黃斑區(qū)均呈橘紅色顆粒樣改變，伴中心凹反光消失，未見明顯視盤水腫；2例患者后極部可見散在黃白色或灰白色點狀病灶，病灶邊界不清，數(shù)量不等；視網膜血管未見明顯改變，未見視網膜靜脈血管鞘(圖1A)。

FAF可見視盤附近及后極部大小不一的點片狀強熒光及不均勻彌漫性相互融合的強熒光病灶，周邊部病灶相對離散且更顯多灶性(圖1B)。

FFA早期隱約可見散在點狀強熒光(圖1C)，中晚期可見與自發(fā)熒光所在部位相一致的強熒光，邊界模糊，呈花環(huán)狀排列(圖1D)。7眼中，晚期可見視盤著染3眼；后極部視網膜血管壁熒光素著染2眼；所有患眼未見熒光素滲漏。

ICGA早期脈絡膜背景熒光正常，大、中血管形態(tài)未見異常(圖1E)。中晚期可見視盤周圍、黃斑區(qū)及中周部脈絡膜多發(fā)散在點狀弱熒光病灶，病灶大小不等,部分病灶融合成小片狀。病灶與FAF及FFA檢查中的強熒光病灶對應(圖1F)。

SD-OCT檢查所有患眼黃斑區(qū)外層視網膜結構紊亂或中斷(圖2)。黃斑區(qū)橢圓體帶結構紊亂7眼；中斷2眼。嵌合體帶結構紊亂4眼。4眼外核層可見形態(tài)大小不等的強反射物質存積，其中2眼強反射的物質位于黃斑中心凹周圍區(qū)(圖2B、D)；另2眼位于黃斑中心凹下(圖2E、F)，其形態(tài)呈錐形或圓屋頂形，基底部位于視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)層，尖端指向內層視網膜，可延伸至外核層及外叢狀層。mf-ERG可見患眼的黃斑峰值低于對側眼(圖3)。

OCTA檢查可見淺層視網膜、深層視網膜、外層視網膜及脈絡膜的血管未見異常(圖4A)。En-face OCT在脈絡膜血管層水平沒有顯示任何異?；驍U張的脈管系統(tǒng)；在橢圓體帶水平，可見散在大小不一的類圓形片狀弱反射病灶，這些病灶與FAF的強熒光、FFA的晚期強熒光及ICGA的晚期弱熒光相對應(圖4B)；在外核層水平可見散在小顆粒狀強反射病灶(圖4C)。

發(fā)病后6～8周患者自述視力恢復至發(fā)病前水平。末次隨訪時，患眼BCVA為0.6～1.0，平均0.8。后極部灰白色或黃白色點狀病灶全部消失，SD-OCT檢查見強反射物質消失，黃斑中心凹各層結構清晰，形態(tài)正常。眼底彩色照相、FAF、FFA、ICGA檢查結果均顯示眼底病變完全消退。mf-ERG黃斑峰值也恢復正常。En-face OCT圖像可見類圓形片狀弱反射病灶逐漸變淡至完全消失，小顆粒狀強反射病灶逐漸消退。

圖1 眼底特征 A.右眼彩色眼底像：黃斑區(qū)呈橘紅色顆粒樣改變。B.FAF：視盤附近及后極部可見大小不一的點片狀強熒光及不均勻彌漫性相互融合的強熒光病灶。C.右眼FFA早期：隱約可見散在點狀強熒光。D.右眼ICGA早期：脈絡膜背景熒光正常，大、中血管形態(tài)未見異常。E.右眼FFA晚期：可見與自發(fā)熒光所在部位相一致的強熒光，呈“花環(huán)狀”排列，后極部血管管壁著染，視盤著染。F.右眼ICGA晚期：視盤周圍、黃斑區(qū)及中周部脈絡膜多發(fā)散在點狀弱熒光病灶，病灶大小不等,部分病灶融合成小片狀。病灶與FAF及FFA檢查中的強熒光病灶對應。

圖2 SD-OCT檢查 黃斑區(qū)外層網膜結構中斷、紊亂 A.橢圓體帶結構紊亂；B.黃斑中心凹周圍區(qū)有形態(tài)大小不等的強反射物質存積(紅色方框所示)，其形態(tài)呈錐形或圓屋頂形，基底部位于RPE層，尖端指向內層視網膜，可延伸至外核層及外叢狀層；C.橢圓體帶連續(xù)性破壞，嵌合體帶結構紊亂；D.橢圓體帶中斷，黃斑中心凹周圍區(qū)可見強反射物質堆積(紅色方框所示)；E.橢圓體帶及嵌合體帶結構紊亂，黃斑中心凹下可見強反射物質堆積(紅色方框所示)；F.橢圓體帶結構紊亂，黃斑中心凹下可見強發(fā)射物質存積(紅色方框所示)。

圖3 mf-ERG黃斑峰值 A.患眼mf-ERG黃斑峰值為49.5μV；B. 對側眼mf-ERG黃斑峰值為87.8μV。

圖4 OCTA檢查及En-face OCT檢查情況 A.OCTA檢查可見淺層視網膜、深層視網膜、外層視網膜及脈絡膜的血管未見異常。En-face OCT圖像：B.在橢圓體帶水平，可見散在大小不一的類圓形片狀弱反射病灶；C.在外核層水平可見散在小顆粒狀強反射病灶。

3 討論

MEWDS在1984年由Jampol等[1]首先報道，其特點是好發(fā)于青年女性，單眼發(fā)病，起病急，具有自限性，多在1～2個月恢復。該病患者多有輕、中度的視力下降，眼前出現(xiàn)暗點或生理盲點擴大，閃光感等。通過臨床表現(xiàn)以及FAF、FFA、ICGA、SD-OCT、視野、電生理等相關檢查，可以確診本病。但是本病的發(fā)病機制尚未闡明，一部分研究者[3-4]認為MEWDS是視網膜外層及RPE層的疾病；還有一些研究者[5-6]認為是脈絡膜的疾病，因為部分MEWDS患者在急性期有非特異性脈絡膜增厚。這在許多脈絡膜視網膜炎性疾病中很常見。

本次研究中, SD-OCT檢查所有患眼病灶主要位于外層視網膜，可以看到嵌合體帶及橢圓體帶的結構紊亂、中斷，還有形態(tài)呈錐形或圓屋頂形、大小不等的強反射物質堆積，其基底部位于RPE層，尖端指向內層視網膜，可延伸至外核層及外叢狀層。有研究[7]指出，這些強反射堆積物可能是由于脂褐素從受損的RPE細胞遷移到外層視網膜中，或者代表感光細胞碎片脫落并累積到外層視網膜。通過SD-OCT檢查可以將MEWDS的病變定位到外層視網膜,主要是橢圓體帶結構的破壞。這與一些文獻[8-10]的報道相一致。

FAF在急性期表現(xiàn)為點片狀強熒光，恢復后復查FAF，自發(fā)強熒光消失。由于脂褐素是RPE不斷吞噬光感受器末端脫落盤膜形成不能完全消化的終產物，是反映視網膜感光細胞外節(jié)更新速度、RPE細胞代謝功能的重要指標，所以有研究[8-9,11]認為這種自發(fā)熒光主要是由于脂褐素的增加或者光感受器過度脫落引起的。如果RPE細胞功能減退，細胞內脂褐素不能及時代謝，也會造成細胞內脂褐素的堆積，從而引起較強的自發(fā)熒光[8-9]。因此，F(xiàn)AF點片狀的強自發(fā)熒光，可能是由于光感受器過度脫落、RPE功能障礙或者二者共同導致的。近年來，近紅外自發(fā)熒光(near-infrared autofluorescence，NIR-AF)也涉入MEWDS發(fā)病機制的探討中。有研究[12]發(fā)現(xiàn)在NIR-AF圖像中可見與FFA及ICGA部位相一致的弱熒光病灶，而這些弱熒光的病灶隨著病情的恢復，部分也不會消失，考慮與RPE細胞內黑色素重新分布相關。

對于FFA強熒光，有研究[13]認為，早期階段的點狀強熒光，其主要病灶在中間視網膜上，而晚期融合成片的斑片狀強熒光，認為其病變在深層視網膜上。這種現(xiàn)象認為與RPE的功能損害以及黃斑區(qū)色素紊亂有關。這種強熒光還可能是由于RPE色素的脫失，形成窗樣缺損而產生的透見熒光[9]。結合SD-OCT及FAF，我們發(fā)現(xiàn)FFA上強熒光病灶與SD-OCT橢圓體帶的病灶息息相關，并且與FAF的點片狀強熒光大小、形態(tài)、部位相一致。所以FFA上強熒光病灶可能是由于RPE的功能障礙所致。

在ICGA中，RPE熒光的作用很少被發(fā)現(xiàn)。有研究認為，RPE在臨床血管造影中不僅僅是一個透明層， RPE通過主動轉運的方式對ICG進行攝取，攝取的ICG聚集在RPE細胞，有助于背景熒光的形成。隨著更多ICG在RPE中累積，這種熒光應該在血管造影的后期階段更加突出[14-15]。當RPE細胞的功能障礙時，對ICG的攝取減少，在造影照片上會觀察到晚期低熒光。當RPE細胞受到更嚴重的損傷時，ICG可能會進入受損的細胞膜，更容易產生在ICGA上觀察到的強熒光[14,16]。因此MEWDS患者，ICGA晚期的弱熒光可能是由于RPE的功能障礙造成的，由于MEWDS患者在復查時，這種弱熒光已經完全消失，說明MEWDS患者只是RPE細胞的功能障礙，并沒有嚴重的細胞損傷。

所有患者黃斑峰值的降低，在隨訪過程中，患者的黃斑峰值逐漸恢復正常，所以這種峰值的降低是可逆的，這與Jampol等[1]的觀點相符合。mf-ERG反映視網膜中央的視錐細胞功能，有研究[17]指出MEWDS患者mf-ERG振幅的降低與光感受器的炎癥有關。而光感受器破壞最初認為是由于原發(fā)性RPE異常所致,后來又提出光感受器的炎癥可以繼發(fā)性造成RPE的損害，而易消逝的特征表明，感光細胞體保持完好，在大多數(shù)情況下確保完整的恢復感光器的內外節(jié)段，與所有患者恢復過程相適應[13]。

患者OCTA檢查顯示淺層和深層視網膜毛細血管和脈絡膜血管系統(tǒng)都沒有明顯異常。有研究[12,18]指出，在疾病的急性期脈絡膜毛細血管循環(huán)的正常外觀表明MEWDS的病理過程可能與RPE和光感受器中的原發(fā)性損傷有關。通過En-face OCT平面掃描的觀察，我們發(fā)現(xiàn)MEWDS的病變主要集中在外層視網膜上。有研究[9,19]發(fā)現(xiàn)，橢圓體帶水平的類圓片狀弱反射病灶可能是光感受器的炎癥導致光感受器內、外節(jié)段的損傷，而外核層顆粒狀強反射病灶可能是光感受器損傷后的碎片或炎性物質的堆積。

本次研究通過對SD-OCT、FAF、FFA、ICGA、電生理、OCTA及En-face OCT的檢查結果的闡述，認為MEWDS發(fā)病機制更傾向于可能是由于RPE功能的障礙造成的，是視網膜外層的疾病。雖然部分學者[20-21]提出MEWDS是脈絡膜的炎性疾病，其依據(jù)是部分MEWDS 患者的急性期會有脈絡膜厚度增加，而恢復后脈絡膜的厚度減少，但是脈絡膜炎癥常常伴有OCTA的血管擴張，F(xiàn)FA及ICGA會有熒光素滲漏。本研究中OCTA、FFA及ICGA均未見上述改變。脈絡膜作為動態(tài)血管床，它的厚度可由于許多全身或眼部因素而變化。因此，單獨的脈絡膜厚度可能不足以分析健康或疾病中的眼灌注[19]。

綜上所述，MEWDS是一種自限性疾病，多在1～2個月后恢復正常。通過多模影像技術深入分析MEWDS的發(fā)病機制，考慮這種獨特的疾病是外層視網膜的疾病，可能與RPE的功能障礙相關，但不能排除是光感受器炎癥造成的繼發(fā)性RPE功能障礙。因此，多模影像技術對MEWDS診斷及發(fā)病機制的探討具有重要臨床意義。

但本研究存在樣本量小且隨訪時間有限等不足， 因此MEWDS在上述多種影像學檢查中的改變是否具有普遍意義，需要進一步擴大樣本量以及延長隨訪時間加以證實。