左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療婦科疾病的研究進(jìn)展

易婷艷 李建霞 羅雪梅

[摘要]左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（LNG-IUS）作為一種國外引進(jìn)的新型宮內(nèi)激素避孕器，是一種安全、有效和可接受的避孕方式。LNG-IUS以每天20 μg左炔諾孕酮（LNG）的劑量釋放入宮腔，具有使宮頸黏液變稠、阻止精子在宮腔和輸卵管內(nèi)的活動(dòng)、抑制子宮內(nèi)膜增殖等綜合作用，與口服避孕藥一樣，有著除了避孕以外的治療作用。LNG-IUS可有效治療各種婦科疾病，包括月經(jīng)過多、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥及腺肌癥伴痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜增生;可作為有出血問題女性的子宮切除術(shù)的替代方案;且能在雌激素替代療法中保護(hù)子宮內(nèi)膜，甚至對于子宮內(nèi)膜癌早期具有一定的緩解作用。本文旨在探討LNG-IUS治療婦科疾病的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng);子宮肌瘤;子宮內(nèi)膜異位癥;子宮腺肌癥;子宮內(nèi)膜增生

[中圖分類號(hào)] R713.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）2（b）-0016-04

[Abstract] Levonorgestrel intrauterine contraceptive system （LNG-IUS）， as a new type of intrauterine hormone contraceptive device imported from abroad， is a safe， effective and acceptable contraceptive method. LNG-IUS is released into uterine cavity at a dose of 20 μg Levonorgestrel （LNG） per day， which has comprehensive effects of thickening cervical mucus， preventing sperm from moving in uterine cavity and fallopian tube， inhibiting endometrial proliferation， etc. Like oral contraceptives， it has therapeutic effects other than contraception. LNG-IUS can effectively treat various gynecological diseases， including menorrhagia， hysteromyoma， endometriosis and adenomyosis with dysmenorrhea and endometrial hyperplasia. It can be used as an alternative to hysterectomy for women with bleeding problems， and can protect the endometrium in estrogen replacement therapy， and even has a certain alleviation effect on the early stage of endometrial cancer. This article aims to discuss the research progress of LNG-IUS in the treatment of gynecological diseases.

[Key words] Levonorgestrel intrauterine system; Uterine myoma; Endometriosis; Adenomyosis; Endometrial hyperplasia

宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine device，IUD）作為世界上最普遍的僅次于女性絕育的計(jì)劃生育方法，是目前廣泛使用和有效的可逆避孕方法，并且安全、方便。本文將專注于左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（Levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS），探索其作用機(jī)制及治療婦科疾病的相關(guān)進(jìn)展。

LNG-IUS作為含藥宮內(nèi)節(jié)育器的代表之一，是20世紀(jì)70年代德國SCHERING公司研制的一種新型的宮內(nèi)激素避孕系統(tǒng)（IUS）。目前全球使用的LNG-IUS有4種（表1）[1-2]，而在我國目前主要投放使用的是LNG-IUS 20，商品名曼月樂，其支架呈Nova-T型，總長32 mm，縱臂載有長19 mm，內(nèi)含52 mg左炔諾孕酮（Levonorgestrel，LNG），表面覆蓋聚二甲基硅氧烷控釋膜的硅膠膠囊（占重量的50%），控制LNG以每天20 μg的劑量釋放入宮腔，具有使宮頸黏液變稠、阻止精子在宮腔和輸卵管內(nèi)的活動(dòng)、抑制子宮內(nèi)膜增殖等綜合作用。在其投入臨床應(yīng)用后，很多國內(nèi)外婦產(chǎn)科醫(yī)師報(bào)告了LNG-IUS的非避孕益處，特別是在減少月經(jīng)血量、改善月經(jīng)過多和貧血方面;隨著LNG-IUS的進(jìn)一步推廣和使用，它的其他好處被一一發(fā)現(xiàn)。

1 LNG-IUS的作用機(jī)制

所有的LNG-IUS的避孕的主要機(jī)制是宮頸黏液增厚，導(dǎo)致精子受損或無法使卵子受精[3]。而LNG-IUS另一種機(jī)制雖然并未被認(rèn)為在預(yù)防受孕方面發(fā)揮重要作用，但在臨床上卻非常重要。LNG-IUS放置后局部釋放的高效LNG直接作用于子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)，強(qiáng)效拮抗雌激素對子宮內(nèi)膜的作用，降低子宮內(nèi)膜雌激素受體（ER）的表達(dá)水平，使內(nèi)膜對循環(huán)中雌激素反應(yīng)下降，抑制內(nèi)膜增殖，使子宮內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜化、腺體萎縮[4]，從而減少月經(jīng)量、抑制子宮內(nèi)膜增生，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)子宮內(nèi)膜的目的。

2 LNG-IUS在婦科疾病中的應(yīng)用

子宮內(nèi)膜過度增生、子宮內(nèi)膜異位及體內(nèi)雌激素水平異常導(dǎo)致許多婦科常見疾病的發(fā)生，LNG-IUS的局部治療效果可等同于或者超過全身應(yīng)用孕激素，使得LNG-IUS在治療相關(guān)婦科疾病中的作用更具優(yōu)勢[5-7]。Yang等[8]通過一項(xiàng)由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)組織的2000名婦產(chǎn)科醫(yī)師的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)大多數(shù)婦產(chǎn)科醫(yī)生報(bào)告了LNG-IUS除避孕外具有額外的益處：如減少月經(jīng)血量和改善月經(jīng)過多、貧血;緩解痛經(jīng);保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌;治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥等。

2.1月經(jīng)過多

月經(jīng)過多是指月經(jīng)期失血量超過80 ml，或者患者自覺因月經(jīng)量增多而影響自身的身體及生活。Rezk等[9-10]的研究均證實(shí)了LNG-IUS對于月經(jīng)過多的顯著療效，對于需要保留生育功能的患者而言，LNG-IUS更是子宮全切術(shù)及子宮內(nèi)膜消融術(shù)的最佳替代方案。NICE指南更是將LNG-IUS作為治療月經(jīng)過多的一線選擇。但對于嚴(yán)重的月經(jīng)過多，且使用藥物、LNG-IUS或者不適合做子宮內(nèi)膜消融術(shù)的女性而言，子宮全切術(shù)仍是首選的徹底治療方案[11]。

2.2子宮肌瘤

作為女性生殖器官最常見的良性腫瘤，子宮肌瘤患者的臨床癥狀多表現(xiàn)為月經(jīng)增多。在過去10年中，許多臨床研究均證實(shí)了LNG-IUS治療月經(jīng)過多及預(yù)防貧血的療效。同時(shí)Wrona等[12]報(bào)告了子宮肌瘤患者使用LNG-IUS的其他益處，如減小子宮體積及肌瘤大小，當(dāng)然也有研究發(fā)現(xiàn)子宮及肌瘤大小沒有變化[13]。但是沒有進(jìn)一步增大的子宮及肌瘤已經(jīng)就很有意義了，WHO也推薦沒有宮腔變形的子宮肌瘤患者可以將LNG-IUS作為首選避孕方法之一[14]。目前子宮肌瘤最有效的藥物療法是促性腺激素釋放激素激動(dòng)（GnRH-a）和選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（SPRM），推薦使用LNG-IUS前可先使用GnRH激動(dòng)劑或SPRM[15]。

2.3子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腺肌病

近年來，子宮內(nèi)膜異位性疾病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，是引起女性痛經(jīng)及慢性盆腔痛、不孕的主要原因。因?yàn)長NG-IUS緩解痛經(jīng)的功效，臨床上LNG-IUS已經(jīng)廣泛用于治療子宮腺肌癥及子宮內(nèi)膜異位癥伴痛經(jīng)的患者，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)的患者。ESHRE發(fā)布的新指南[16]也推薦使用LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛。對于子宮腺肌病，國內(nèi)的一項(xiàng)研究表明LNG-IUS治療后3、6、12個(gè)月子宮體積均明顯減少，但12個(gè)月過后子宮體積會(huì)明顯反彈[17]。關(guān)于LNG-IUS對子宮腺肌癥子宮體積的影響，目前的研究報(bào)道是不一致的，有待更進(jìn)一步研究證實(shí)。為達(dá)到最佳治療效果，專家們建議LNG-IUS放置應(yīng)避開月經(jīng)量多的時(shí)段，或者先注射GnRH-a 3～6個(gè)月，待子宮體積縮小后再放置[18]。

2.4子宮內(nèi)膜增生

子宮內(nèi)膜在受雌激素的持續(xù)作用而缺少孕激素拮抗的過程中，可發(fā)生不同程度的增生性改變。國外的一個(gè)隨訪研究證明[19]，使用LNG-IUS 1年后子宮內(nèi)膜增生的總體消退率達(dá)94.7%，其治療效果明顯優(yōu)于口服高劑量孕激素，且不良反應(yīng)更少。RCOG/BSGE發(fā)布的新指南[20]中也推薦LNG-IUS作為無不典型增生患者避孕的一線選擇，在其避孕的同時(shí)可有效逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜，并減少術(shù)后復(fù)發(fā)。

2.5子宮內(nèi)膜息肉

子宮內(nèi)膜息肉形成與雌激素水平過高密切相關(guān)，在AUB原因中21%～39%為子宮內(nèi)膜息肉。其首選的治療手段是宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)3.7%～10.0%[21]。Sletten等[22]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，中低危性增生性息肉的婦女在使用LNG-IUS治療6個(gè)月后，病情均得到了完全緩解（CR）;而高危增生性息肉的女性在使用的LNG-IUS期間病情沒有進(jìn)一步惡變成子宮內(nèi)膜癌（EC），且有1/4的患者對治療有良性反應(yīng)。同時(shí)對于接受他莫昔芬治療乳腺癌的婦女，LNG-IUS具有預(yù)防并減少良性息肉形成的作用[23]。所以對于子宮內(nèi)膜息肉的患者而言，術(shù)后使用LNG-IUS是最佳治療方案之一。

2.6早期子宮內(nèi)膜癌和非典型增生

隨著子宮內(nèi)膜癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率的升高，對于早期子宮內(nèi)膜樣腺癌（EEC）和非典型增生（EAH）的年輕患者而言，如何保留生育能力是一個(gè)重要問題。相對于經(jīng)典療法乙酸甲羥孕酮和乙酸甲孕酮系統(tǒng)療法而言，LNG-IUS作為宮內(nèi)孕激素釋放系統(tǒng)的優(yōu)勢顯而易見。不僅降低了體重增加和血栓形成等的風(fēng)險(xiǎn)，且患者的依從性更好;特別的是，可能有望預(yù)防CR后的疾病復(fù)發(fā)[24]。Leone等[25]報(bào)道了LNG-IUS對28例EAH、20例EEC的保守治療的效果，在他們的研究中，LNG-IUS在EAH患者中的CR率為89.3%（25/28），在EEC高分化（G1）患者中為81.3%（13/16），在EEC中分化（G2）患者中為75%（3/4）。然而，盡管有許多研究支持LNG-IUS對EAH的影響，但仍缺乏臨床證據(jù)證明LNG-IUS是一種有效且安全的保守治療方法，特別是對于EEC患者。

3小結(jié)與展望

綜上所述，LNG-IUS作為一種安全有效的宮內(nèi)節(jié)育器，已被國內(nèi)外的大量研究證明不僅可用來避孕，而且可用來治療各種婦科疾病。然而，LNG-IUS并非沒有副作用，最常見的就是月經(jīng)出血的變化，其中接近20%的女性在使用LNG-IUS的第1年內(nèi)會(huì)經(jīng)歷閉經(jīng)，事實(shí)上約25%的女性因?yàn)殚]經(jīng)而終止使用LNG-IUS。而LNG-IUS的滿意度與女性對于LNG-IUS的了解與其相關(guān)的副作用的認(rèn)知有關(guān)。盡管自2000年LNG-IUS中國市場上市以來，中國女性的滿意率很高，但是LNG-IUS的使用率仍然很低。對于其臨床應(yīng)用和特殊疾病的療效及安全性仍然缺乏國內(nèi)大樣本、大數(shù)據(jù)的支持;特別是對于EEC和EAH的報(bào)道多來源于回顧性研究和觀察性研究，且病例數(shù)少有超過100個(gè)EEC。因此，LNG-IUS超說明書的使用仍有待臨床進(jìn)一步的研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Costescu DJ.Levonorgestrel-releasing intrauterine systems for long-acting contraception：current perspectives，safety，and patient counseling[J].Int J Womens Health，2016，13（8）：589-598.

[2]Committee on Practice Bulletins-Gynecology，Long-Acting Reversible Contraception Work Group.Practice bulletin No. 186：long-acting reversible contraception：implants and intrauterine devices[J].Obstet Gynecol，2017，130（5）：251-269.

[3]Giraldo PC，Souza TC，Henrique GL，et al.Reactional changes in short-term levonorgestrel-releasing intrauterine system（lng-ius）use[J].Rev Assoc Med Bras（1992），2019，65（6）：857-863.

[4]Koh SC，Singh K.The effect of levonorgestrel-releasing intrauterine system use on menstrual blood loss and the hemostatic，fibrinolytic inhibitor systems in women with menorrhagia[J].J Thromb Haemost，2007，5（1）：133-138.

[5]Heikinheimo O，Gemzell-Danielsson K.Emerging indications for the levonorgestrel-releasing intrauterine system （LNG-IUS）[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2012，91（1）：3-9.

[6]Kim ML，Seong SJ.Clinical applications of levonorgestrel-releasing intrauterine system to gynecologic diseases[J].Obstet Gynecol Sci，2013，56（2）：67-75.

[7]Varma R，Sinha D，Gupta JK.Non-contraceptive uses of levonorgestrel-releasing hormone system （LNG-IUS）-a systematic enquiry and overview[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2006，125（1）：9-28.

[8]Yang X，Li X，Wang Y，et al.Practices and knowledge of female gynecologists regarding contraceptive use：a real-world Chinese survey[J].Reprod Health. 2018，15（1）：115.

[9]Rezk M，Elshamy E，Shaheen AE，et al.Effects of a levonorgestrel intrauterine system versus a copper intrauterine device on menstrual changes and uterine artery Doppler[J].Int J Gynaecol Obstet，2019，145（1）：18-22.

[10]Yang H，Xu X，Jiang X，et al.Treatment of menorrhagia due to aplastic anemia by hysteroscopic resection of endometrial functional layer and levonorgestrel-releasing intra-uterine system：three case reports[J].Medicine （Baltimore），2019，98（17）：e151-e156.

[11]Davies J，Kadir RA.Heavy menstrual bleeding：An update on management[J].Thromb Res，2017，151（Supp-S1）：S70-S77.

[12]Wrona W，Stepniak A，Czuczwar P.The role of levonorgestrel intrauterine systems in the treatment of symptomatic fibroids[J].Prz Menopauzalny，2017，16（4）：129-132.

[13]Kaunitz AM.Progestin-releasing intrauterine systems and leiomyoma[J].Contraception，2007，75（6 Suppl）：130-133.

[14]WHO.Medical eligibility criteria for contraceptive use：5th edition 2015[M].Geneva：World Health Organization，2015.

[15]Sohn GS，Cho S，Kim YM，et al.Current medical treatment of uterine fibroids[J].Obstet Gynecol Sci，2018，61（2）：192-201.

[16]Dunselman GA，Vermeulen N，Becker C，et al.ESHRE guideline：management of women with endometriosis[J].Hum Report，2014，29（3）：400-412.

[17]陳富強(qiáng)，張愛鳳，王小波.子宮內(nèi)膜電切術(shù)聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療子宮腺肌病的前瞻性研究[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，37（5）：641-645.