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    新冠疫苗研發(fā)全球大賽

    2020-04-03 13:29:40彭丹妮
    中國新聞周刊 2020年11期
    關(guān)鍵詞:腺病毒載體疫苗

    彭丹妮

    COVID-19病毒示意圖。

    3月21日,中國研制的新冠病毒疫苗已注射進(jìn)人體,受試者分為3組,每組36人,接種實(shí)驗(yàn)疫苗后將集中隔離觀察14天。據(jù)團(tuán)隊(duì)成員向媒體透露,領(lǐng)銜這一研究的中國工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇,注射了第一針疫苗。該疫苗是天津康希諾生物股份公司與中國軍科院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所聯(lián)合開發(fā)的腺病毒載體疫苗。眼下,由陳薇院士領(lǐng)銜的這一合作團(tuán)隊(duì),已經(jīng)成為中國跑得最快的疫苗研發(fā)選手。

    在中國宣布疫苗進(jìn)入人體試驗(yàn)的6天前,3月16日,位于美國西雅圖的凱撒永久華盛頓研究所的科學(xué)家們,向4名健康的志愿者注射了第一針試驗(yàn)新冠疫苗。這只代號(hào)為mRNA-1273的候選疫苗,由美國國家過敏和傳染性疾病研究所(NIAID)與Moderna公司聯(lián)合開發(fā),后者專門生產(chǎn)基于信使核糖核酸(mRNA)的疫苗。

    2020年1月10日,當(dāng)中國科學(xué)家張永振向世界公布新冠病毒基因序列的3小時(shí)后,美國疫苗研發(fā)公司Inovio實(shí)驗(yàn)室就在電腦上的基因測(cè)序軟件里設(shè)計(jì)出了新疫苗,并宣布最快將于今年夏天開始人體臨床試驗(yàn)。這曾被認(rèn)為是本世紀(jì)最快的疫苗研發(fā)紀(jì)錄之一,但現(xiàn)在,從走向臨床試驗(yàn)的時(shí)間來看,這個(gè)紀(jì)錄正在被打破。

    據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),截至3月8日,全球大約有64項(xiàng)針對(duì)新冠病毒的疫苗在研項(xiàng)目,其中,中國單獨(dú)攻關(guān)及與他國合作的項(xiàng)目共36個(gè)。一場(chǎng)全球疫苗研發(fā)競(jìng)賽正在激烈展開。

    五大技術(shù)路線

    清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦曾參與過MERS疫苗的研發(fā),他解釋說,新冠疫苗的研發(fā)原理,就是要誘導(dǎo)出對(duì)這個(gè)病毒有很強(qiáng)的中和能力的抗體,這也是現(xiàn)在所有疫苗策略最重要的目標(biāo)之一。但在這場(chǎng)競(jìng)賽中,達(dá)到目標(biāo)的方法卻各不相同。

    3月16日,美國西雅圖凱撒永久華盛頓研究所內(nèi),4名健康的志愿者接受了試驗(yàn)新冠疫苗的注射。

    中國共布局了5條新冠疫苗研發(fā)的技術(shù)路線,具體包括滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗與基于mRNA和DNA的核酸疫苗。其中,滅活疫苗與減毒流感病毒載體疫苗沒有看到全球其他國家有相關(guān)報(bào)道,另外三種與國外研發(fā)基本同步。不過,由于中國沒有開展過mRNA疫苗臨床研究的先例,未來在臨床研究環(huán)節(jié)也許國外某些研發(fā)機(jī)構(gòu)會(huì)超越中國。

    3月17日下午,在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上,中國工程院院士王軍志介紹說,5大技術(shù)方向疫苗總體進(jìn)展順利,第一批確定的9項(xiàng)任務(wù)都已完成動(dòng)物研究大部分工作。大部分研發(fā)團(tuán)隊(duì)4月份都能完成臨床前研究,并逐步啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

    上海市疾病預(yù)防控制中心原免疫規(guī)劃科醫(yī)師陶黎納告訴《中國新聞周刊》,在5種方法里面,滅活疫苗是用被殺滅的病毒刺激健康人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)做成疫苗,其他路徑都是基于一個(gè)相同的理論基礎(chǔ):病毒上的S蛋白可以引起人體免疫保護(hù)機(jī)制,所以這些疫苗都是針對(duì)S蛋白靶點(diǎn)的?;蚬こ讨亟M的亞單位疫苗在體外生產(chǎn)S蛋白,腺病毒及核酸技術(shù)都是在體內(nèi)產(chǎn)生S蛋白,腺病毒載體疫苗在埃博拉疫苗上使用過。雖然獲得批準(zhǔn)但并未在人群中真正使用,核酸疫苗更是一種全新技術(shù),從來沒在人體上使用過。

    在全球公布了擬采用制備技術(shù)的51個(gè)新冠疫苗項(xiàng)目中,使用傳統(tǒng)減活或滅活技術(shù)的產(chǎn)品只有6個(gè),而近年才出現(xiàn)的病毒載體和mRNA疫苗技術(shù)更受研發(fā)人員青睞。目前,廈門大學(xué)、四川大學(xué)、清華大學(xué)、北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等國內(nèi)高校的科研團(tuán)隊(duì)都已參與到疫苗攻關(guān)中。

    此次中國與美國分別取得新進(jìn)展的兩種實(shí)驗(yàn)疫苗,都屬于比較新的疫苗開發(fā)技術(shù)。美國臨床試驗(yàn)疫苗所采用的技術(shù),是根據(jù)病毒的基因序列特征,即靶點(diǎn),針對(duì)性地設(shè)計(jì)出靶向mRNA,再通過一定的遞送系統(tǒng)進(jìn)入人體細(xì)胞,讓人的免疫系統(tǒng)識(shí)別病毒特征,產(chǎn)生抗體。所謂遞送系統(tǒng),就是給mRNA包上特別的殼,通過殼與細(xì)胞膜的融合,讓假病毒進(jìn)入人體。

    美國國立衛(wèi)生研究院介紹說,此前NIAID與Moderna的科學(xué)家在中東呼吸綜合征(MERS)疫情中進(jìn)行過針對(duì)S蛋白靶點(diǎn)的疫苗研究。他們?cè)贛ERS病毒疫苗的基礎(chǔ)上,把相應(yīng)序列替換成新冠病毒的序列,然后快速制備出新冠病毒的mRNA疫苗。

    3月17日,國際醫(yī)藥和疫苗巨頭輝瑞也開始押注mRNA疫苗技術(shù),與德國上市公司BioTech達(dá)成研發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議。美國東部時(shí)間3月13日,復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech簽訂《許可協(xié)議》,BioNTech授權(quán)復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在中國獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化mRNA技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的新冠疫苗產(chǎn)品。

    NIAID所長安東尼·福奇于今年2月份接受《中國新聞周刊》采訪時(shí)曾表示,自2003年出現(xiàn)SARS以來,學(xué)界對(duì)冠狀病毒認(rèn)識(shí)的進(jìn)步,可大幅縮短疫苗的開發(fā)時(shí)間。因此,從拿到新冠病毒的基因序列到一期臨床試驗(yàn),他希望這一過程能夠縮短至3個(gè)月。但如今的事實(shí)表明,實(shí)際過程比3個(gè)月還要短。

    陳薇院士帶領(lǐng)的科學(xué)團(tuán)隊(duì)與康希諾公司聯(lián)合研發(fā)的腺病毒載體疫苗,的確是眼下這場(chǎng)國際競(jìng)賽中,中國代表團(tuán)里的“種子選手”。她們采用基因工程方法構(gòu)建,以復(fù)制缺陷型人5型腺病毒為載體,可表達(dá)新型冠狀病毒S抗原。

    一位在疫苗研發(fā)企業(yè)工作的員工介紹說,腺病毒原來是一個(gè)正20面體形狀的病毒,將一段新冠病毒的基因遞送進(jìn)該病毒以后,20面體上會(huì)出現(xiàn)刺突。腺病毒本身毒力很弱,所以可以用它把新冠病毒的刺突帶進(jìn)體內(nèi)免疫系統(tǒng)。不過,這并非獨(dú)創(chuàng)思路。2月5日,美國強(qiáng)生公司宣布,將利用其埃博拉疫苗平臺(tái)——腺病毒載體平臺(tái)研發(fā)新冠疫苗,并指出該疫苗從研發(fā)到量產(chǎn)至少需要8個(gè)月。

    軍科院與康希諾公司的此次聯(lián)手,并非是兩個(gè)機(jī)構(gòu)的首次合作。2009年注冊(cè)于天津的康希諾生物,主要從事人用疫苗的研發(fā)與生產(chǎn),目前有針對(duì)肺炎、結(jié)核病、埃博拉病毒、腦膜炎、百白破等疾病的15種疫苗產(chǎn)品。2017年,其與軍科院聯(lián)合研制的埃博拉病毒疫苗Ad5-EBOV注冊(cè)申請(qǐng)獲批,使中國成為世界上第三個(gè)成功研發(fā)埃博拉病毒疫苗的國家。

    警惕過熱

    清華大學(xué)藥學(xué)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝說,現(xiàn)在這幾種疫苗研發(fā)方法,從產(chǎn)生合理的免疫原性、未來產(chǎn)量、安全性等方面都有各自的特點(diǎn),很難比較孰優(yōu)孰劣。

    香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長陳志偉所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)也是此次新冠疫苗研究力量之一,他們的技術(shù)路徑是基于DNA的核酸疫苗,在動(dòng)物試驗(yàn)中已初步得到比較好的免疫效果,也在為進(jìn)入臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。他告訴《中國新聞周刊》,哪種疫苗真正今后能用到人體上,現(xiàn)在還不好說。

    陳志偉指出,mRNA核酸疫苗的優(yōu)勢(shì)是快,制備簡單,但此類疫苗國際上至今還沒有一個(gè)批準(zhǔn)可以正式在人身上使用的。一個(gè)重要原因就是它的有效性問題,即這種疫苗進(jìn)入體內(nèi)有沒有足夠的誘導(dǎo)保護(hù)免疫的能力。

    Moderna公司還跳過了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)步驟。盡管業(yè)內(nèi)看法不一,但美國食品和藥品管理局為這個(gè)做法開了綠燈。

    有專家指出,傳統(tǒng)疫苗,如滅活或減活疫苗,原理是讓人體輕度、適量的感染,進(jìn)而產(chǎn)生抗體,因此非常強(qiáng)調(diào)安全性,需要通過動(dòng)物到臨床的一系列驗(yàn)證。丁勝則解釋說,在疫苗研發(fā)中,動(dòng)物試驗(yàn)是必要的環(huán)節(jié),不因它是何種新技術(shù)路線的疫苗就可省去。動(dòng)物試驗(yàn)除了能驗(yàn)證安全性,還能進(jìn)行有效性研究。Moderna跳過動(dòng)物試驗(yàn)的做法是非常規(guī)的,實(shí)際上,他們也不是去掉這一環(huán)節(jié),而是采取了并行開展動(dòng)物試驗(yàn)的方法,這些都是疫情下的特殊考慮。

    陳志偉也強(qiáng)調(diào),因?yàn)榇饲皼]有獲批上市的這類疫苗,也就意味著產(chǎn)業(yè)化是不成熟的,后續(xù)能否滿足成千上萬的大規(guī)模人群應(yīng)用是一個(gè)難點(diǎn)。2月10日,中國疾控中心、上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院和斯微生物公司基于mRNA平臺(tái)共同設(shè)計(jì)開發(fā)的新冠病毒疫苗已經(jīng)開啟動(dòng)物試驗(yàn),在100多只健康小鼠身上注射。

    作為國內(nèi)mRNA技術(shù)的領(lǐng)頭羊企業(yè),斯微生物CEO李航文接受媒體采訪時(shí)曾指出,該技術(shù)的一大挑戰(zhàn)就是mRNA的大規(guī)模生產(chǎn),因?yàn)橹袊郧霸谠擃I(lǐng)域非常薄弱,沒有公司開展mRNA的商業(yè)化生產(chǎn)和供應(yīng),所以公司要自行完成mRNA合成生產(chǎn),且須有可控的大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的mRNA供應(yīng)鏈體系。

    一位從事新冠疫苗研發(fā)的專家告訴《中國新聞周刊》,國內(nèi)最被看好的腺病毒載體疫苗,也存在一定風(fēng)險(xiǎn)。從理論上來說,大概80%的中國人有5型腺病毒抗體陽性,意味著多數(shù)人已經(jīng)感染過,當(dāng)腺病毒再次進(jìn)入體內(nèi),身體內(nèi)的腺病毒抗體會(huì)攻擊載體而非它表達(dá)的S蛋白,從而令疫苗失效,這通常稱為載體阻礙效應(yīng),或者預(yù)存免疫。而這是很多疫苗失敗的主要原因。

    2004年,默沙東公司研發(fā)的5型腺病毒疫苗,在艾滋病中就被證明既不能有效預(yù)防病毒感染,也不能減少病毒攜帶者體內(nèi)的血漿病毒載量,長期跟蹤甚至發(fā)現(xiàn)注射疫苗的人感染風(fēng)險(xiǎn)反而更高,該試驗(yàn)于2007年年宣告失敗并成為艾滋病疫苗研發(fā)史上最沉重一擊。

    徐建青是上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長,也是該機(jī)構(gòu)新冠疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)的主要負(fù)責(zé)人。他不便透露研究進(jìn)展,但他們采用的人源細(xì)胞載體疫苗技術(shù)是首次用于傳染病疫苗的制備方法。

    徐建青表示,港大另一個(gè)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的減毒流感病毒載體疫苗也可能存在預(yù)存免疫問題,這取決于選用的流感載體人類之前是否感染過。不過,陳志偉認(rèn)為,這種疫苗在產(chǎn)業(yè)化上至少具備很明顯的優(yōu)勢(shì)——現(xiàn)在國內(nèi)有很多流感疫苗的生產(chǎn)公司,一旦這種疫苗成功,每年甚至可以生產(chǎn)出上億只疫苗產(chǎn)品。

    陶黎納認(rèn)為,從研發(fā)來說,轉(zhuǎn)基因重組技術(shù)是比較穩(wěn)妥的,且基于該技術(shù)的現(xiàn)有疫苗很多,也就意味著研發(fā)出來后有現(xiàn)成生產(chǎn)線,量產(chǎn)不會(huì)成為難題。在采用該技術(shù)的團(tuán)隊(duì)中,他認(rèn)為值得關(guān)注的是中科院微生物所與智飛生物的這對(duì)組合,前者已經(jīng)針對(duì)冠狀病毒疫苗的研發(fā)做了大量基礎(chǔ)工作,而后者2018年就已布局MERS疫苗。

    徐建青表示,現(xiàn)在新冠疫苗的競(jìng)爭處在白熱化階段,參與競(jìng)賽的團(tuán)隊(duì)有些是疫苗生產(chǎn)企業(yè),有些是研究機(jī)構(gòu),但有些可能原來并不是相關(guān)領(lǐng)域的。據(jù)公開資料統(tǒng)計(jì),在國內(nèi)外參與新冠疫苗研發(fā)的企業(yè)中,只有接近2/3公司的主營業(yè)務(wù)包含疫苗產(chǎn)品,具備疫苗研發(fā)、生產(chǎn)、臨床研究等相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

    3月16日,美國紐約血液中心病毒學(xué)教授姜世勃在《自然》雜志上撰文警惕說,縱觀全球,各方都在支持“速效”項(xiàng)目,全力開發(fā)新冠病毒疫苗和療法。他說,“毫無疑問,我們應(yīng)竭盡全力、盡快開發(fā)出可供全球使用的藥物和疫苗。不過,我們還要避免‘抄近路?!?/p>

    陳志偉解釋說,從他們過去的研究可以看出,在研發(fā)疫苗時(shí),如果選用抗原不合適,誘導(dǎo)出來的抗體反應(yīng)可能反而會(huì)加重疫苗接種者肺損傷。他因此強(qiáng)調(diào)疫苗研發(fā)的安全性?!耙欢ㄒ纯茖W(xué)數(shù)據(jù),不要急于求成,比如一定要有比較好的動(dòng)物模型來評(píng)估疫苗安全性,如果沒有動(dòng)物模型,臨床人體實(shí)驗(yàn)時(shí)也要選擇在一些相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的地方,亦即病毒流行風(fēng)險(xiǎn)不高的地方”。

    處在科研競(jìng)賽中的對(duì)手們,多數(shù)對(duì)自己的具體技術(shù)保密,陳志偉說他不了解每個(gè)團(tuán)隊(duì)的具體抗原選擇與設(shè)計(jì)等細(xì)節(jié)。但他認(rèn)為,病毒載體類平臺(tái)研發(fā)疫苗,安全性比較有保證,因?yàn)檫@些病毒載體以前都有過人體試驗(yàn)安全的數(shù)據(jù),但要注意預(yù)存免疫問題,相較而言,滅活類新冠疫苗生產(chǎn)與應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)性均比較高。

    一年內(nèi)難以投入使用

    雖然已經(jīng)在各個(gè)環(huán)節(jié)都在加快,人們依然不可能在短短數(shù)月內(nèi)就能用上疫苗。NIAID所長安東尼·福奇就告訴《中國新聞周刊》,即便他們3個(gè)月走完一期試驗(yàn),還需要3個(gè)月拿到結(jié)果,然后進(jìn)入二期,在更大的人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)?!凹词刮覀儷@得緊急使用許可,至少一年之內(nèi),疫苗也不太可能投入實(shí)際使用”。

    在過去的幾次流行病暴發(fā)中,科學(xué)界一直在探索速度與有效性之間如何平衡,然而,當(dāng)既快又好的研發(fā)技術(shù)尚未找到時(shí),面對(duì)一過性的大流行疾病,疫苗與藥物一直存在研發(fā)困境。比如,十多年過去,針對(duì)SARS病毒的疫苗至今仍未上市。丁勝說,當(dāng)時(shí)SARS疫苗有初步進(jìn)展,也做了一定的人體實(shí)驗(yàn),但是因?yàn)楹髞頉]有病人,也就沒有人投入資金,所以難以開展。

    3月19日,在美國馬里蘭州弗雷德里克市, 美國陸軍醫(yī)學(xué)研發(fā)司令部的實(shí)驗(yàn)室內(nèi),科研人員正在進(jìn)行冠狀病毒的研究。

    新冠疫苗的命運(yùn)又會(huì)如何?張林琦說,如果此次疫情持續(xù)時(shí)間較長,疫苗有效性將會(huì)得到評(píng)估;如果疫情過去了,我們能夠做到臨床的Ⅰ期實(shí)驗(yàn)來證明疫苗的安全性,萬一今后新冠病毒再來的話,可以盡快地推進(jìn)到保護(hù)性的評(píng)估階段。

    美國馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授盧山近日接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)指出,一種傳染病,會(huì)不會(huì)有疫苗、什么時(shí)候能得到疫苗,關(guān)鍵在于四大力量的競(jìng)爭和制衡——科學(xué)、技術(shù)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和社會(huì)需求。疫苗從研發(fā)到上市的周期很長,有人說甚至需要8到20年,但這個(gè)周期很大程度上取決于社會(huì)政治因素,很多流程是比較靈活的,可以開綠燈的。但最后疫苗能不能做下去,盧山說,還跟生產(chǎn)規(guī)模、企業(yè)投資獲益期待、社會(huì)心理因素等有關(guān),也要看政府和老百姓是不是渴望這個(gè)疫苗出來,是不是愿意接種這個(gè)疫苗。

    美國一家疫苗研究所的負(fù)責(zé)人波蘭則評(píng)論說,“當(dāng)疫情成為新聞?lì)^條時(shí),政府就砸錢去做研究。但疫情新聞一消失,科研資助就沒了。”

    新冠疫苗研發(fā)競(jìng)賽熱火朝天,但最初,在資本市場(chǎng)上,它并不太受到追捧。全球疫苗的四大巨頭分別是英國葛蘭素史克、美國輝瑞和默沙東、法國賽諾菲巴斯德,它們占據(jù)了90%的疫苗市場(chǎng)。但在疫情初期,他們并未參與競(jìng)賽。2月,葛蘭素史克通過流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟基金與昆士蘭大學(xué)合作;賽諾菲選擇與美國生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)局(BARDA)聯(lián)手。進(jìn)入3月,輝瑞才宣布與德國BioNTech合作,而默沙東依舊按兵不動(dòng)。

    在SARS疫情被控制后,陳志偉在美國NIH資金支持下,一直進(jìn)行相關(guān)研究,17年過后,當(dāng)新冠病毒再次來襲,他之前的研究經(jīng)驗(yàn)得以派上用場(chǎng)。他呼吁今后我們不能再重復(fù)疾病來了就支持研發(fā)、疾病過去就停掉投入的做法。“從戰(zhàn)略知識(shí)儲(chǔ)備的角度來說,一定要給科學(xué)家時(shí)間和空間。對(duì)這種烈性傳染病,雖然SARS之后17年才出現(xiàn)了新冠,但它一出現(xiàn),就是全世界的癱瘓,這是又一次血的教訓(xùn)?!?/p>

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