綜合醫(yī)院臨床研究倫理初始審查常見問題及對策研究

安 妮 喬田奎 許國雄 沈 輝

醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步離不開臨床醫(yī)學(xué)研究的驗(yàn)證和推廣,臨床新技術(shù)、新藥物、新器械等涉及人的臨床研究既要確保其安全性、有效性,又要符合倫理原則[1]。醫(yī)院倫理委員會(huì)承擔(dān)對臨床研究的科學(xué)性、倫理合理性的審查和倫理管控，督促研究者重視和嚴(yán)格保護(hù)受試者的尊嚴(yán)、安全性和權(quán)益。所以醫(yī)院臨床研究者對醫(yī)學(xué)倫理的認(rèn)識(shí)和能力是臨床科研倫理合理性的根本保障[2]。本文匯總分析了筆者所在醫(yī)院2018年度臨床科研項(xiàng)目倫理審查中存在的問題，并在此基礎(chǔ)上提出了相應(yīng)的改進(jìn)措施，以期為綜合性醫(yī)院臨床研究倫理的審查和管理提供借鑒。

1 資料與方法

通過回顧性研究，對2018年1月～2019年3月筆者所在醫(yī)院開展的科研倫理審查項(xiàng)目存檔資料進(jìn)行評估，同時(shí)運(yùn)用SPSS統(tǒng)計(jì)分析方法，對所歸納的倫理審查問題進(jìn)行深入分析。

2 結(jié)果

2.1 科研倫理審查基本情況

2018年1月～2019年3月筆者所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)共對67項(xiàng)研究項(xiàng)目開展初始審查。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人職稱構(gòu)成：高級21人，占31.4%；中級24人，占35.8%；初級22人，占32.8%。評審項(xiàng)目按學(xué)科分類，科研項(xiàng)目分布27個(gè)專業(yè)科室，以內(nèi)科項(xiàng)目居多，見圖1。外科系統(tǒng)科室24項(xiàng)，占35.8%；內(nèi)科系統(tǒng)科室33項(xiàng)，占49.2%；護(hù)理5項(xiàng)，占7.5%；醫(yī)技與其他科室5項(xiàng)，占7.5%。

圖1 科研項(xiàng)目數(shù)專業(yè)分布

2.2 初始審查總體情況

在67個(gè)申請倫理審查的項(xiàng)目中，有36個(gè)項(xiàng)目被倫理委員會(huì)委員提出修改意見，占審查總數(shù)的53.7%。其中，研究方案被倫理委員會(huì)委員提出修改意見的有23項(xiàng)，占審查總數(shù)的34.3%。其中最常見的問題出現(xiàn)在研究方案設(shè)計(jì)這一審查要素，其次是受試者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。

倫理審查時(shí)，有32個(gè)(占47.8%)項(xiàng)目的知情同意書存在問題，主要集中在知情同意的告知、語言表達(dá)、風(fēng)險(xiǎn)考慮等幾個(gè)審查要素方面。

2.3 研究方案中主要倫理問題分析

統(tǒng)計(jì)初始審查結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，在23項(xiàng)需要修改的研究方案中倫理委員會(huì)委員審查提出的問題主要集中在以下幾個(gè)方面：受試者納排標(biāo)準(zhǔn)，即2018年1月～2019年3月所有審查項(xiàng)目中，6.0%的項(xiàng)目在納排標(biāo)準(zhǔn)上存在問題，研究設(shè)計(jì)與對照有31.3%存在問題，試驗(yàn)組和對照組的設(shè)置有3.0%存在問題，見表1。

表1研究方案和知情同意書中的常見問題

審查材料審查類別審查要素存在問題項(xiàng)目數(shù)占比(%)研究方案研究設(shè)計(jì)與研究目的有關(guān)的研究設(shè)計(jì)和對照組設(shè)置合理2131.3試驗(yàn)組和對照組設(shè)置合理23.0受試者納入與排除標(biāo)準(zhǔn)合理46.0知情同意書研究目的與研究方案一致11.5研究內(nèi)容與研究方案一致1319.4保密性保護(hù)受試者隱私11.5權(quán)利尊重自主選擇和自主行動(dòng)--風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測與研究相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)與不適,并采取措施1217.9補(bǔ)償57.5費(fèi)用11.5獲益告知研究給受試者帶來的受益34.5簽名簽名欄設(shè)計(jì)合理、完整34.5聯(lián)系信息11.5涵蓋所有應(yīng)告知對象--備選療法11.5語言表達(dá)表達(dá)真實(shí)、明確,易于受試者理解11.5

2.3.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)

目前國家相關(guān)法律法規(guī)并沒有對納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確定義，也沒有相關(guān)文獻(xiàn)論著可供參考，導(dǎo)致試驗(yàn)設(shè)計(jì)參考原則五花八門，質(zhì)量參差不齊。通過結(jié)合多方資料，張強(qiáng)等[3]認(rèn)為，納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是指能夠入組的基本條件，而排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是在符合納入標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上的其他不滿足試驗(yàn)要求的特殊情況。

納入與排除標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)于受試者是否能夠入組的決定性因素，方案中設(shè)計(jì)合理的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)是保證臨床試驗(yàn)科學(xué)、順利、有效開展的前提。納排標(biāo)準(zhǔn)制定的是否嚴(yán)謹(jǐn)、是否科學(xué)，最終導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果是否能做出科學(xué)的結(jié)論，出現(xiàn)選擇性偏倚。根據(jù)梳理，研究者在制定納排標(biāo)準(zhǔn)時(shí)容易出現(xiàn)的主要問題有：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)的混淆。在科研倫理審查項(xiàng)目中經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)部分研究者認(rèn)為納入標(biāo)準(zhǔn)相反就是排除標(biāo)準(zhǔn)，在書寫方案時(shí)會(huì)將納入標(biāo)準(zhǔn)的否定句當(dāng)成排除標(biāo)準(zhǔn)。(2)未考慮試驗(yàn)高危人群。排除標(biāo)準(zhǔn)中并未限定弱勢人群(如懷孕、認(rèn)知障礙、文盲等)、其他嚴(yán)重疾病、低資源地區(qū)等因素。倫理委員會(huì)辦公室人員日常與研究者溝通交流中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究者并非故意不遵循倫理審查要求，而是經(jīng)常會(huì)忽略這一點(diǎn)。有時(shí)候“寫”和“做”并不會(huì)契合。可見，即使方案再完美，研究人員在實(shí)際操作時(shí)并不遵守，也是沒用的。倫理委員會(huì)應(yīng)加強(qiáng)過程的管理與監(jiān)督機(jī)制，保證研究過程中規(guī)范自覺遵守倫理原則。

2.3.2 研究方案設(shè)計(jì)不合理

研究方案是整個(gè)臨床試驗(yàn)中的核心，方案設(shè)計(jì)的不嚴(yán)謹(jǐn)會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)的開展阻礙重重，甚至導(dǎo)致試驗(yàn)不得不暫停，重新修改。本機(jī)構(gòu)倫理審查中主要遇到的問題有：(1)方案設(shè)計(jì)前期缺乏對醫(yī)院就診流程調(diào)研，導(dǎo)致試驗(yàn)開展困難重重。比如：試驗(yàn)方案計(jì)劃抽血點(diǎn)為受試者入院手術(shù)的前3天，但是實(shí)際操作過程中發(fā)現(xiàn)大部分患者基本只能在手術(shù)當(dāng)天采血。(2)安慰劑的使用并沒有考慮受試者的依從性。例如，“一項(xiàng)在患有絕經(jīng)潮熱婦女中評價(jià)某個(gè)藥物療效和安全性隨機(jī)、雙盲、12周、安慰劑對照”項(xiàng)目，并沒有考慮到無效的安慰劑干預(yù)導(dǎo)致受試者的依從性降低甚至?xí)顺鲈囼?yàn)。

2.4 知情同意書中主要倫理問題分析

初始審查結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，知情同意書存在的問題是影響審查結(jié)論的主要因素。倫理委員會(huì)委員提出修改意見，主要集中于研究目的和研究內(nèi)容告知不詳細(xì)或不準(zhǔn)確(20.9%)；預(yù)測與研究相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)與不適，以及采取措施告知問題(17.9%)；研究補(bǔ)償和獲益問題(11.7%)；格式設(shè)計(jì)、保密和語言表達(dá)問題(7.4%)。見表1。

2.4.1 研究內(nèi)容告知不充分

知情同意書對研究內(nèi)容(包括干預(yù)措施、生化指標(biāo)監(jiān)測的總量與頻次，附加試驗(yàn)或檢測等)的基本流程未做出清晰的闡述，甚至有些與研究方案不一致。例如：“研究刺激迷走神經(jīng)聯(lián)合降壓藥物治療難治性高血壓”試驗(yàn)中僅告知受試者試驗(yàn)中需要使用儀器刺激迷走神經(jīng)，但是并沒有明確告知受試者此臺(tái)儀器是由誰來保管以及使用是否免費(fèi)；通過冠脈造影觀察前列腺素E1改善早期冠狀動(dòng)脈微循環(huán)試驗(yàn)的知情同意書中并沒有告知受試者整個(gè)試驗(yàn)過程需要做2次冠脈造影。

2.4.2 風(fēng)險(xiǎn)告知不詳細(xì)

根據(jù)倫理委員會(huì)辦公室秘書與研究者溝通整理，在知情同意書中，研究者往往會(huì)忽視常見的抽血、CT、采集咽拭子、中醫(yī)按摩理療等常規(guī)檢查的風(fēng)險(xiǎn)。例如，“研究穴位按摩聯(lián)合蜂蜜外涂用于小兒肛裂的治療”試驗(yàn)的知情同意書中并未告知此試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.3 語言專業(yè)化

知情同意書中，尤其是研究目的與內(nèi)容文字照搬研究方案，描述過于專業(yè)化；涉及到國際合作的項(xiàng)目，直接使用直譯英文版知情同意書，語言較為生硬且有時(shí)還會(huì)引起他人的不解與歧義，使得受試者不能充分理解試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容。例如，有些知情同意書中會(huì)將專業(yè)術(shù)語使用英文縮寫表達(dá)，且并沒有對此英文縮寫進(jìn)行描述；部分知情同意書中還存在一些誘導(dǎo)性詞語，如提供“免費(fèi)治療藥物”、“提供免費(fèi)的檢查”、“提供較好的醫(yī)療服務(wù)”等。另外，有些知情同意書會(huì)有“您已被診斷出×××疾病”“惡性腫瘤”等字眼，容易引起受試者不舒適的感覺。

2.4.4 補(bǔ)償與費(fèi)用告知不恰當(dāng)

有些國際多中心項(xiàng)目中文版知情同意書會(huì)使用“最多”、“至少”等不準(zhǔn)確性詞匯，讓受試者誤解。

2.5 倫理初審項(xiàng)目修改情況分析

申請倫理審查的項(xiàng)目中，高級職稱研究者申報(bào)22項(xiàng)，臨床研究方案需要修改17項(xiàng)，知情同意書需要修改10項(xiàng)；中級職稱研究者申報(bào)25項(xiàng)，臨床研究方案需要修改12項(xiàng)，知情同意書需要修改13項(xiàng)；初級職稱研究者申報(bào)21項(xiàng)，臨床研究方案需要修改7項(xiàng)，知情同意書需要修改9項(xiàng)。運(yùn)用Gamma法分析得出職稱與臨床研究方案修改情況(P=0.006,r=-0.357)；分析職稱與知情同意書修改情況(P=0.002,r=-0.368)。其中顯示職稱越高，臨床研究方案和知情同意書需要修改的可能性越大。這可能與日常診療中高級職稱的研究者較忙，很難有時(shí)間準(zhǔn)備倫理審查申報(bào)材料與及時(shí)詳細(xì)和倫理委員會(huì)辦公室工作人員溝通所導(dǎo)致。

3 討論

醫(yī)學(xué)研究和實(shí)踐應(yīng)遵循的倫理基本原則是不傷害原則、有利原則、公開原則和尊重原則[4]。醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對臨床研究項(xiàng)目初始審查，包括研究方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施、研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益、受試者的招募、知情同意告知的信息、知情同意的過程、受試者的醫(yī)療和保護(hù)，隱私和保密、弱勢群體的特殊保護(hù)等。倫理委員會(huì)委員關(guān)注相關(guān)研究方案，從研究的目的、研究的標(biāo)準(zhǔn)、對照組的設(shè)計(jì)、安慰劑的使用、試驗(yàn)周期、研究終點(diǎn)等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)收益的評估，研究方案的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能地減少已知風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)受益評估的科學(xué)審查，每項(xiàng)涉及人體的研究實(shí)施前必須對參加試驗(yàn)的個(gè)體和群體都做出可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)的評估，與研究給他們身體和疾病情況影響的益處對比進(jìn)行慎重的評估?？茖W(xué)上的合理是研究符合倫理原則的基本要求。本組資料顯示，初始審查項(xiàng)目，倫理委員會(huì)提出意見的項(xiàng)目達(dá)53.7%，其中存在問題最多的是知情告知書修改率為47.8%，研究方案修改率為34.3%?？梢?，倫理審查對臨床研究的重要性。

3.1 研究者對倫理審查的意識(shí)薄弱

在2008年以前，臨床研究者對國內(nèi)外雜志發(fā)表涉及人的臨床研究的論文所需要的倫理學(xué)要求認(rèn)識(shí)還不充分，隨著國內(nèi)外政策的導(dǎo)向，醫(yī)院科研人員的倫理意識(shí)也有一定提升[5]。現(xiàn)今國內(nèi)機(jī)構(gòu)重視臨床科學(xué)研究，但是對倫理的考量并沒有得到應(yīng)有的重視，大部分研究者在臨床研究中缺乏倫理層面的思考，對研究過程、研究方式、研究成果可能存在或誘發(fā)的倫理問題未做充分的分析與預(yù)測[6]。每個(gè)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人都要有醫(yī)學(xué)倫理的意識(shí)，認(rèn)識(shí)倫理的重要性，掌握藥物試驗(yàn)中各種倫理問題的關(guān)鍵點(diǎn)，以倫理知識(shí)解決倫理問題。只有全面掌握了倫理的相關(guān)知識(shí)，才能明白臨床試驗(yàn)倫理的重要性[7]。

倫理審查工作中常發(fā)現(xiàn)，研究者不了解審批流程，如申請表的差異、審批流程的時(shí)間節(jié)點(diǎn)等[8]。許多研究者在準(zhǔn)備開展臨床研究前，沒有充分知曉所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理審批所需材料，這不僅會(huì)造成臨床研究的滯后，給研究團(tuán)隊(duì)帶來不便，也對倫理委員會(huì)的工作造成了不必要的麻煩。

3.2 知情同意書質(zhì)量是影響初始審查結(jié)果的主要因素

知情同意指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明[9]?；颊咧橥鈾?quán)是指在醫(yī)患關(guān)系中，患者享有的對真實(shí)病情治療措施與方案、醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)療費(fèi)用、診治權(quán)和決定權(quán)。根據(jù)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)定規(guī)范的要求，知情告知必須要滿足符合患者利益，保護(hù)患者隱私，尊重患者知情權(quán)。想要獲取知情同意，書面材料和告知過程的準(zhǔn)備工作是十分必要的前提，研究者提供研究信息的準(zhǔn)確性、真實(shí)性、充分性。尤其是對研究方案，新的診療技術(shù)或藥物與常規(guī)或其他治療手段等對受試者預(yù)后影響的說明。有的臨床研究開展的過程中，某些研究者在受試者招募口頭告知中會(huì)擴(kuò)大受試者的受益或淡化風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)受試者進(jìn)入研究，影響受試者的自主選擇，告知不充分導(dǎo)致受試者誤解而進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)中由于各種原因也會(huì)發(fā)生受試者的失訪或退出等狀況，對臨床試驗(yàn)而言，也是百害而無一利。所以，研究者不能將知情告知流于形式。

由于患者所處的社會(huì)文化背景、生活環(huán)境不同，對疾病的理解也有巨大的區(qū)別，對治療過程的理解以及結(jié)果預(yù)期也會(huì)不同，而知情告知的語言、內(nèi)容、要點(diǎn)等應(yīng)盡量做到符合受試者的理解能力、通俗易懂，對患者解釋病情診斷和預(yù)后告知，既要符合醫(yī)務(wù)人員科學(xué)客觀、實(shí)事求是，又要符合道德規(guī)范和受試者或監(jiān)護(hù)人認(rèn)可的原則。

3.3 重視弱勢人群的保護(hù)

研究者應(yīng)該保證受試者人群的選擇可以公平合理地承擔(dān)研究風(fēng)險(xiǎn)受益與研究成果，弱勢群體有權(quán)分享科學(xué)研究的成果，但要考慮弱勢群體的生理、心理、自主能力等特殊性，如何評估弱勢群體參加研究的合理性，如何保護(hù)弱勢群體，是研究者和倫理委員會(huì)審查過程中必須思考的重要問題。

我國的醫(yī)學(xué)倫理審查越來越受到醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)的重視，研究者倫理的意識(shí)和能力，也需要不斷加強(qiáng)。作為綜合性醫(yī)院倫理委員會(huì)不僅要不斷更新倫理審查的知識(shí)和能力，更要提高服務(wù)意識(shí)和手段，從而才能不斷提高倫理審查的水平和效率，為研究者和受試者提供專業(yè)優(yōu)質(zhì)服務(wù)。首先，利用信息化手段在醫(yī)院官網(wǎng)提供信息公開的渠道，讓研究者和申辦方了解倫理委員會(huì)工作的流程，各類申請的材料和表格模板以及申請的相關(guān)事宜，同時(shí)建立各個(gè)項(xiàng)目的信息庫，實(shí)時(shí)掌握項(xiàng)目的進(jìn)展以及跟蹤審查等。第二，定期開展全院培訓(xùn)，同技術(shù)、申請者不同層次、倫理新法規(guī)等專題培訓(xùn)，強(qiáng)化研究者倫理意識(shí)和能力。第三，倫理委員會(huì)成員和辦公室工作人員樹立主動(dòng)服務(wù)的意識(shí)，既要做倫理審查者，還要做倫理的宣傳者、輔導(dǎo)員和示范者。針對個(gè)別項(xiàng)目或個(gè)性化項(xiàng)目對研究者進(jìn)行主動(dòng)的輔導(dǎo)。第四，醫(yī)院和學(xué)科管理層面的重視，給予倫理培訓(xùn)和審查工作政策、時(shí)間、經(jīng)費(fèi)和人員等方面的關(guān)心支持，是做好倫理申請和審查的保障。