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    抗腫瘤藥物EGFR 抑制劑的最新研究進展

    2020-04-03 11:27:08葛維娟西安培華學院陜西西安710125
    化工管理 2020年7期
    關鍵詞:黃嘌呤吡唑嘧啶

    葛維娟(西安培華學院,陜西 西安 710125)

    0 引言

    惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。近幾十年,各國研究者都在致力于開發(fā)高效、低毒的癌癥治療藥物。研究表明,多種癌癥都有表皮生長因子受體(EGFR)過度表達的現象,如非小細胞肺癌、乳腺癌、頭頸癌等[1]。EGFR 過度表達引起下游信號的異常激活與腫瘤細胞的增殖、轉移、分化、凋亡等密切相關,因此EGFR 已經成為癌癥靶向治療的重要靶標。近些年上市或發(fā)表的 EGFR 小分子抑制劑(EGFR-TKIs)結構類型多樣,有很多的小分子均顯示了明顯的EGFR 抑制活性,而且其相應的IC50值大多處于nM 級的水平,更有一些小分子表現出了雙靶點抑制活性,有望克服一些已上市小分子抑制劑的獲得性耐藥性的問題。本文將近幾年來所報道的小分子EGFR 抑制劑按照結構類型不同進行了綜述。

    1 噻唑-吡唑啉結構的化合物

    Belgin Sever a 等[2]設計合成了一系列含有噻唑-吡唑啉結構的化合物,其中化合物1 和2 能夠有效地抑制EGFR 的活性,其IC50值分別為4.34±0.66μM 和4.71±0.84μM。除此之外,化合物1 還能夠有效地抑制原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER2),其IC50值為2.28±0.53μM。

    2 苯甲酰丙烯酸-紫草素化合物

    Wen-Xue Sun 等[3]設計合成了一系列含有苯甲酰丙烯酸片段的紫草素結構的化合物,其中化合物3 和4 能夠顯著的抑制EGFR 的活性,其IC50值分別為22.7nM 和23.4nM,其活性是紫草素(IC50=139.2nM)的至少6 倍,幾乎和陽性對照藥afatinib (IC50=15.4nM)的活性相當。

    3 嘧啶類化合物

    Min Ai 等[4]采用基于碎片的藥物設計策略設計合成了一系列嘧啶類化合物,發(fā)現了兩個具有粘著斑激酶(FAK)和EGFRT790M雙重顯著抑制活性的化合物,其中化合物5IC50值分別為1.03±0.14nM 和3.89±0.12nM,化合物6IC50值分別為3.05±0.53nM 和7.13±1.26nM。

    4 4-苯胺喹唑啉衍生物

    Huiqiang Wei 等[5]通過在已經上市的酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼(Vandetanib)的側鏈上引入一個具有良好的生物安全性和藥代動力學特性的有效的低氧靶向基團3-硝基-1,2,4-三唑,從而開發(fā)了一系列新的低氧靶向的4-苯胺喹唑啉衍生物,其中先導化合物7 和8 顯示出了極強的EGFR/VEGFR-2 雙重抑制活性,其IC50值分別為5.90/36.78nM 和0.69/67.84nM,是潛在的低氧選擇性抗腫瘤藥物,對體外和體內非小細胞肺癌細胞模型的抑制毒性較小。

    5 4-氮雜吲哚-惡唑酰胺類化合物

    Puli Venkat Swamy 等[6]設計并合成了一系列新的4-氮雜吲哚-惡唑酰胺類化合物,并測試了它們對三種人類癌細胞系的抗癌活性。其中活性最高的化合物9 和10 對乳腺癌MCF-7 細胞株的IC50值分別為0.034 和0.036μM。

    6 吡唑啉喹諾-2-酮類化合物

    Mohammed A.I. Elbastawesy 等[7]設計合成了一系列吡唑喹諾-2-酮類化合物,其中化合物11 和12 對EGFR 酪氨酸激酶的抑制活性與厄洛替尼(erlotinib)相當,IC50分別為247.14nM和208.42nM。此外,分子對接研究顯示,吡唑啉和喹諾酮環(huán)均能很好地與EGFR 受體結合(PDB ID:1M17),因此,化合物11 和12被認為是有前途的EGFR 抑制劑。

    7 查爾酮-黃嘌呤類化合物

    Abou-Zied H. A.等人[8]通過將兩個生物活性結構查爾酮和黃嘌呤衍生物進行拼合,設計合成了一系列查爾酮-黃嘌呤類雜合化合物,活性測試結果表明化合物13 能夠有效抑制EGFR 的活性,其IC50=0.3μM,比陽性對照藥物十字孢堿更有效(IC50=0.4μM)。

    8 吡啶并嘧啶酮類化合物

    Lei Yu 等人[9]通過對吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的結構優(yōu)化,合成了一系列選擇性EGFRT790M抑制劑。其中活性最好的化合物14 能夠有效地抑制 EGFRL858R/T790M激酶,其IC50值為2.0nM。且化合物14 劑量依賴性地誘導細胞減少EGFR 的磷酸化,該先導化合物有望克服非小細胞肺癌(NSCLC)患者的獲得性耐藥。

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