腰椎退變患者骨轉換標志物與骨密度及脆性骨折風險的相關性

徐偉，盛珺，劉達*，鄭偉，陳瑩，任亞明，蔡云，夏寧

1西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科，成都 610083；2西南交通大學醫(yī)學院，成都 610031

在人體衰老過程中，骨吸收增加和骨形成減少均可導致骨密度(bone mineral density，BMD)降低，同時伴隨骨微結構改變，致使骨脆性增加[1]。大量動物和臨床研究發(fā)現(xiàn)，BMD降低和骨脆性增加與骨轉換率增高有關[2-3]。BMD降低是脆性骨折最重要的危險因素，其每降低一個標準偏差，骨折風險會增加2～3倍[4]。在個體水平上，BMD的變化較慢，每年僅丟失全身骨量的0.5%～1%，該數(shù)值與BMD測量的隨機誤差相當。因此，BMD檢測不適合短期隨訪監(jiān)測骨量丟失。骨轉換標志物(bone turnover markers，BTMs)是骨組織代謝(分解與合成)的產(chǎn)物，可分為骨形成標志物和骨吸收標志物，前者反映成骨細胞的活性及骨形成狀態(tài)，后者代表破骨細胞活性及骨吸收水平。在健康人不同年齡段以及不同疾病狀態(tài)時，血循環(huán)的BTMs水平會發(fā)生不同程度的變化，代表了全身骨骼代謝的動態(tài)狀況[5]。因此，BTMs可很好地評估BMD變化，也可用于監(jiān)測骨形成和骨吸收的組織形態(tài)學變化[6]。目前BTMs與BMD及骨折風險之間的關系仍存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)BTMs與BMD及骨折風險明顯相關[3,7]，但也有研究發(fā)現(xiàn)BTMs與BMD及骨折風險無關[8-10]。本研究回顧性分析158例腰椎退變患者的臨床資料，采用多元logistic回歸和線性回歸分析BTMs與腰椎BMD和脆性骨折風險的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月－2017年5月于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科住院的腰椎退變患者。納入標準：①臨床癥狀表現(xiàn)為慢性腰背、臀部、大腿、小腿疼痛等；②影像學X線、CT和MRI檢查均證實為腰椎退變性疾病，主要包括退變性腰椎間盤疾病、退變性腰椎不穩(wěn)及滑脫和退變性腰椎管狹窄等。排除標準：①既往接受過雌激素、降鈣素及雙膦酸鹽等抗骨質疏松治療；②合并慢性肝腎疾病、代謝性疾病、免疫性疾病、感染及腫瘤等；③精神異常者；④合并其他疾病不能配合治療者；⑤近1年內(nèi)發(fā)生過任何部位骨折者。共納入腰椎退變患者158例，男78例、女80例，年齡50～89歲；其中腰椎間盤突出癥48例，腰椎滑脫癥59例，腰椎管狹窄癥51例。

1.2 腰椎BMD測定 采用雙能骨密度儀(美國Hologic公司Discovery A)測定腰椎BMD，標準體位，儀器精度<1%，變異系數(shù)為0.25%。

1.3 BTMs測定 入院第2天清晨，采集患者空腹靜脈血10 ml，采用羅氏化學發(fā)光法，按照試劑盒(美國Roche公司)說明書步驟測定Ⅰ型原膠原N末端前肽(PINP)、骨鈣素(OC)、骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型膠原C末端肽特殊序列(β-CTX)、25-羥基維生素D[25-(OH)VitD]和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)等骨轉換指標。

1.4 脆性骨折發(fā)生情況 詢問患者既往病史確認脆性骨折情況。在無外傷或輕微外傷情況下引起的骨折歸為脆性骨折，所謂輕微外傷一般是指在人體站立高度下活動過程中發(fā)生的骨折。排除高能量創(chuàng)傷性骨折(高處墜落、機動車碰撞、暴力打擊等)及手指、腳趾、面部和顱骨骨折。所有骨折均經(jīng)X線片等影像學檢查證實。

采用胸腰椎X線側位影像判定椎體壓縮性骨折，MRI檢查明確為非新鮮骨折。常規(guī)胸腰椎X線側位攝像的范圍分別包括T4至L1和T12至L5椎體?；谛匮祩任籜線影像并采用Genant目視半定量判定方法，依據(jù)壓縮椎體最明顯處的上下高度與同一椎體后高之比，若為全椎體壓縮，則依據(jù)壓縮最明顯處的上下高度與其鄰近上一椎體后高之比進行判定，若椎體壓縮≥20%則為椎體壓縮性骨折[5,11]。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)以表示。連續(xù)性變量比較采用t檢驗和單因素方差分析，分類變量比較采用卡方檢驗；采用多元logistic回歸分析骨折發(fā)生相關的因素，多元線性回歸分析BTMs與BMD的相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 158例腰椎退變患者中，女性患者腰椎骨密度T值和BMD較男性患者明顯降低(P＜0.001)。與男性患者比較，女性患者PNIP、BALP、OC、25-(OH)VitD和TRACP差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；β-CTX明顯升高(P=0.045)。女性患者脆性骨折發(fā)生率[27.5%(22/80)]明顯高于男性患者[12.8%(10/78)]，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.022，表1)。

表1 腰椎退變患者一般情況()Tab.1 General characteristics of patients with lumbar degeneration ()

表1 腰椎退變患者一般情況()Tab.1 General characteristics of patients with lumbar degeneration ()

BMD.骨密度；PINP.Ⅰ型原膠原N末端前肽；BALP.骨堿性磷酸酶；OC.骨鈣素；25-(OH)VitD.25-羥基維生素D；β-CTX.Ⅰ型膠原C末端肽特殊序列；TRACP.抗酒石酸酸性磷酸酶

項目 男(n=78) 女(n=80) P年齡 (歲) 63.6±10.0 65.4±9.8 0.330身高 (cm) 163.41±6.40 154.05±6.43 ＜0.001體重 (kg) 62.86±8.72 57.08±10.39 0.003體重指數(shù) (kg/m2) 23.51±2.66 24.04±4.09 0.460 L1-4平均T值 -0.44±1.30 -2.03±1.54 ＜0.001 L1-4平均BMD (g/cm2) 1.03±0.16 0.86±0.18 ＜0.001 PINP (ng/ml) 78.67±45.28 87.66±40.73 0.164 BALP (μg/ml) 18.14±8.43 22.05±11.55 0.063 OC (ng/ml) 13.31±6.67 15.81±13.56 0.300 25-(OH)VitD (nmol/L) 38.09±21.43 40.88±21.25 0.490 β-CTX (ng/ml) 0.30±0.19 0.40±0.25 0.045 TRACP (U/L) 3.57±0.99 3.73±1.11 0.361脆性骨折發(fā)生[例(%)]10(12.8) 22(27.5) 0.022

2.2 BTMs與腰椎BMD的相關性分析 多元線性回歸分析顯示，腰椎退變患者的骨代謝標志物PINP、BALP、OC、β-CTX和TRACP與腰椎BMD呈負相關(回歸系數(shù)β分別為-0.431、-0.234、-0.167、-0.314、-0.198，P分別為0.021、0.009、0.034、0.033、0.049)，25-(OH)VitD與腰椎BMD無明顯相關性(β=0.113，P=0.056，表2)。

表2 腰椎退變患者BTMs與腰椎BMD的相關性分析Tab.2 Correlation between BTMs and lumbar BMD in patients with lumbar degeneration

2.3 脆性骨折情況 腰椎退變患者脆性骨折發(fā)生率為20.3%(32/158)，其中20例為入院胸腰椎側位X線證實的椎體壓縮性骨折，12例為既往非椎體脆性骨折(7例腕部、3例髖部、1例肱骨、1例踝部)。脆性骨折患者的年齡高于非脆性骨折患者(P＜0.001)，身高、體重和體重指數(shù)二者差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。脆性骨折患者的骨密度T值和BMD明顯低于非脆性骨折患者(P＜0.05)，骨轉換標志物PINP、BALP、OC、β-CTX明顯高于非脆性骨折患者(P＜0.05)，25-(OH)VitD和TRACP與非脆性骨折患者比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表3)。

表3 脆性骨折與非脆性骨折患者一般情況比較()Tab.3 Comparison of lumbar degeneration patients with fragility fracture ()

表3 脆性骨折與非脆性骨折患者一般情況比較()Tab.3 Comparison of lumbar degeneration patients with fragility fracture ()

BMD.骨密度；PINP.Ⅰ型原膠原N末端前肽；BALP.骨堿性磷酸酶；OC.骨鈣素；25-(OH)VitD.25-羥基維生素D；β-CTX.Ⅰ型膠原C末端肽特殊序列；TRACP.抗酒石酸酸性磷酸酶

項目 非脆性骨折患者(n=126)脆性骨折患者(n=32) P年齡 (歲) 63.0±10.0 68.0±8.4 <0.001身高 (cm) 156.76±7.49 155.56±7.80 0.438體重 (kg) 59.89±9.66 56.56±11.29 0.118體重指數(shù) (kg/m2) 24.36±3.62 23.39±4.25 0.210 L1-4平均T值 -1.36±1.47 -2.09±1.71 0.022 L1-4平均BMD (g/cm2) 0.93±0.17 0.84±0.19 0.022 PINP (ng/ml) 60.91±33.01 84.27±43.99 0.041 BALP (μg/ml) 19.86±9.06 25.29±14.96 0.016 OC (ng/ml) 13.47±6.29 19.20±2.04 0.021 25-(OH)VitD (nmol/L) 41.43±23.63 39.80±13.44 0.716 β-CTX (ng/ml) 0.34±0.21 0.46±0.28 0.015 TRACP (U/L) 3.61±1.07 3.98±1.07 0.101

2.4 β-CTX和PINP與脆性骨折風險的相關性分析 以β-CTX和PINP作為自變量，以脆性骨折風險作為因變量，納入Logistic回歸方程進行分析，結果顯示，腰椎退變患者β-CTX和PINP與脆性骨折風險呈正相關(P＜0.05，表4)。

表4 腰椎退變患者β-CTX和PINP與脆性骨折風險的相關性分析Tab.4 Correlation between β-CTX, PINP and fragility fracture in patients with lumbar degeneration

3 討 論

骨質疏松癥是一種最常見的退行性骨病，是由多種原因引起B(yǎng)MD和骨質量下降，伴有骨微結構破壞，導致骨脆性增加，從而易引發(fā)骨折的全身性疾病[12]。骨質疏松癥發(fā)病率已經(jīng)躍居世界各種常見疾病的第4位。有研究報道，在過去12年中我國骨質疏松癥發(fā)病率呈升高趨勢，已累及1/3以上的>50歲人群，并隨著年齡增長而增高[13]。骨質疏松癥最嚴重的并發(fā)癥是脆性(骨質疏松性)骨折，嚴重威脅著老年人的健康和生活質量，給社會和家庭帶來了沉重負擔。BMD是診斷骨質疏松癥的金標準，但其變化在患者骨量丟失達到一定程度時才表現(xiàn)出來，不能及時、敏感地反映短期骨代謝情況。

BTMs作為骨質疏松癥重要的臨床參數(shù)，能夠更早地評估骨質疏松癥的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，BMD檢測一般在起始抗骨質疏松治療后1～3年出現(xiàn)較顯著的變化，而BTMs檢測可在起始治療后數(shù)日至3個月即可快速反映治療效果[14]，但BTMs在骨質疏松癥治療中是否具有臨床應用價值仍存在爭議。從理論上講，BTMs可以較早地指示BMD的變化，但在臨床實踐中，BTMs與BMD之間的關系極不一致[15]。腰椎退變患者手術治療一般采用椎弓根螺釘內(nèi)固定腰椎融合術，然而對骨質疏松癥患者行椎弓根螺釘內(nèi)固定術存在螺釘松動、最終導致脊柱內(nèi)固定手術失敗的風險[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，腰椎退變患者的骨代謝標志物PINP、BALP、OC、β-CTX和TRACP與腰椎BMD呈負相關，提示可通過早期監(jiān)測BTMs的變化，早期干預抗骨質疏松治療，降低術后遠期螺釘松動的風險。

目前抗骨質疏松藥物主要分為抑制骨吸收和促進骨形成兩類，前者以雙膦酸鹽為代表，后者以重組人甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)為代表[4]。大量研究發(fā)現(xiàn)，基線BTMs高的患者使用雙膦酸鹽后BMD增加更明顯，因此低骨轉換條件下應以促成骨藥物為主，高骨轉換條件下應以抑制骨吸收藥物為主[18]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，腰椎退變患者中，女性患者β-CTX較男性患者明顯升高，同時脆性骨折患者的骨代謝標志物PINP、BALP、OC及β-CTX明顯高于非脆性骨折患者，提示在抗骨質疏松治療中女性患者和既往發(fā)生過脆性骨折的患者應傾向于使用雙膦酸鹽，反之則應使用重組人PTH。目前不同BTMs患者更宜使用哪種抗骨質疏松藥物尚未明確，因此在臨床抗骨質疏松治療中，藥物的選擇方案不應僅考慮BTMs，還須綜合考慮BMD、并發(fā)癥及藥物禁忌證等情況。

目前，臨床上預測骨折風險的方法是基于BMD及包含某些臨床危險因素的骨折風險計算器(包括FRAX、QFRACTURE和Garvan計算器)[19]。大量研究發(fā)現(xiàn)，BTMs與骨折風險有關，其在某些研究中已用于骨折風險預測[10]。骨基質中90%為Ⅰ型膠原，膠原細胞代謝分解產(chǎn)生的PINP反映了Ⅰ型膠原的合成轉化，可作為骨代謝中骨形成的敏感標志物；β-CTX是含有特異性表位的多肽片段，是骨重吸收過程中Ⅰ型膠原的分解代謝產(chǎn)物，亦是骨代謝中骨吸收的敏感標志物。PINP和β-CTX是國際骨質疏松基金會(IOF)推薦采用的分別反映骨形成和骨吸收的敏感性較高的標志物[5]。Johansson等[20]發(fā)現(xiàn)，PINP和β-CTX與骨折風險相關，每增加一個標準差的PINP和CTX，骨折風險會增加20%。Dai等[21]發(fā)現(xiàn)，亞洲人群的PINP和β-CTX與髖部骨折風險明顯相關。因此，PINP和β-CTX被認為是獨立的預測骨折風險的因子。本研究發(fā)現(xiàn)，腰椎退變患者中，脆性骨折患者的腰椎BMD較非脆性骨折患者明顯降低(P＜0.05)，進一步行Logistic回歸分析顯示，脆性骨折風險與β-CTX和PINP呈正相關(P＜0.05)。

本研究為回顧性研究，樣本量較小，存在一定的分析偏倚，具有一定的局限性和不足。同時，骨折會對骨轉換標志物水平產(chǎn)生影響[22]，導致結果可靠度降低。因此，需要進一步行前瞻性研究，排除骨折對骨轉換標志物的影響，以提高循證等級，為臨床決策提供更有力的證據(jù)。

綜上所述，本研究結果表明，腰椎退變患者的骨代謝標志物PINP、BALP、OC、β-CTX和TRACP與腰椎BMD呈負相關，脆性骨折風險與β-CTX和PINP呈正相關。因此，臨床上應早期監(jiān)測腰椎退變患者BTMs的變化，早期干預抗骨質疏松治療，以降低術后遠期螺釘松動和再發(fā)骨折的風險。