藥械組合產品技術審查關注點分析

任 英 田佳鑫*

近年來，藥品和醫(yī)療器械組合產品(combination product)發(fā)展迅速，成為醫(yī)療領域關注的熱點，給監(jiān)管部門提出越來越高的要求和挑戰(zhàn)。一方面，組合產品與傳統產品屬性不同，在生產和使用等方面具有特殊性；另一方面，隨著組合產品功能的增加，產品設計愈發(fā)復雜，如何評價新產品的風險獲益成為監(jiān)管部門的重要挑戰(zhàn)。分析并研究美國和歐盟藥械組合產品的技術關注點，對我國藥械組合產品的監(jiān)管現狀進行剖析，以期為我國對該類器械上市前的科學管理提供借鑒和參考。

1 美國和歐盟對藥械組合產品的技術關注點

1.1 美國對藥械組合產品的技術關注點

美國食品藥品管理局(Foodand Drug Administration，FDA)將組合產品定義為：由藥品、醫(yī)療器械和生物制品中的兩種或多種適用部分組成一種產品，通過物理、化學或其他方式結合或混合在一起，且作為一個實體生產的產品[1]。組合產品由FDA醫(yī)療器械和放射健康中心(Center for Devices and Radiological Health，CDRH)及藥品審評研究中心(center for drug evaluation and research，CDER)等共同參與審評[2]。

美國FDA認為組合產品整體的安全有效性與各組分密切相關。當藥品、醫(yī)療器械和生物制品作為組合產品的組成成分時，除需遵循各自的法規(guī)要求外，還需滿足組合產品的特殊要求。器械的設計控制和藥物開發(fā)預期對于組合產品都很重要，FDA認為，人為因素和可用性研究能夠最大限度保證產品使用中的安全性和有效性，且降低產品風險[3]。2008年起，FDA建議新的藥械組合產品申請?zhí)峤煌暾呐c使用相關的風險評估報告和人為因素可用性報告[4]。藥械組合產品生產企業(yè)應建立質量管理體系，基于適宜的原材料建立生產和過程控制程序，建立合理的設計、監(jiān)測、生產流程和工廠設備控制系統，開展產品質量偏差的調查和分析等。藥械組合產品制造商應同時滿足藥品和醫(yī)療器械生產質量管理體系要求[5]。

1.2 歐盟對藥械組合產品的技術關注點

歐盟于2019年6月發(fā)布《藥械組合產品質量要求指導原則草案》，明確藥械組合產品(drug-device combinations，DDCs)的定義，即含有一個或多個器械的醫(yī)療產品或醫(yī)療器械(或器械的組件)是醫(yī)療產品使用中不可缺少的部分，其中醫(yī)療器械以整合或非整合方式存在于組合產品中[6]。整合藥械組合產品是指在歐盟醫(yī)療器械2017/745法規(guī)(MDR EU 2017/745)中第1章第1(8)和1(9)條目中規(guī)定的內容：①在銷售和使用時，器械被整合在組合產品上，器械也可作為醫(yī)藥產品單獨使用；②具有測量、計量或遞送功能的器械與藥品具有固定組合，結構單一且不可重復使用。非整合藥械組合產品含有兩個或多個單獨的組件，如藥品和器械，在使用時組裝成一個整體，藥品和器械共同進行管理。

歐盟要求在評估器械預期用途時，不僅要考慮器械本身質量，還要關注其與特定藥物共同使用的科學性；應提交器械對藥品的影響，藥品質量目標產品概況、關鍵質量屬性和總體質量控制策略等資料。器械和藥物的所有相互作用都應討論并驗證，并進行相關風險評估；應闡明藥物和醫(yī)療器械組合的生產過程，包括工藝流程、過程控制點、關鍵工藝點和過程驗證等信息。需證明藥物在醫(yī)療器械有效期內可保持其預期的功能，應考慮到制造商推薦的儲存條件、潛在的與其他材料相互作用以及可能出現的降解等[6-7]。

2 藥械組合產品的技術審評關注重點

2.1 管理屬性

2009年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局就藥械組合產品注冊事宜發(fā)布通告(2009年第16號)，規(guī)定了藥械組合產品的定義、屬性界定機制及審評程序，是藥械組合產品上市前監(jiān)管的綱領文件[8]。

由于我國藥品和醫(yī)療器械上市前后監(jiān)管模式不同，明確藥械產品的管理屬性是確定該類產品上市途徑和科學監(jiān)管的重要基礎。隨著科學技術的發(fā)展，研發(fā)者開發(fā)出了新型的多功能藥械組合產品以滿足臨床需要。藥械組合產品的形式多樣，新材料新技術快速更新，對此類產品的科學屬性劃分成為重要挑戰(zhàn)[9-11]。從2017年1月至2019年7月，國家藥品監(jiān)督管理局行政事項受理服務和投訴舉報中心共發(fā)布169項藥械組合產品屬性界定結果(圖1)。

圖1 藥械組合產品屬性界定結果

界定結果顯示，72項產品被界定為不屬于藥械組合產品，占全部產品的42.6%，從側面表明仍需完善對藥械組合產品定義，明確組合產品范圍。從產品類別上看，敷料和注射器和(或)筆兩類產品占據全部產品的一半以上，表明在我國這兩類產品的主要作用方式爭議最大。除此之外，導管和(或)管路類、婦產科相關產品和潤滑膠類產品也受到關注，分別有12個、12個和9個產品參與屬性界定。

產品管理屬性方面仍存在一些技術問題有待解決。例如藥品和醫(yī)療器械是否必須通過一定的物理方式或化學作用相互連接，當藥品和器械共同使用并以套裝形式銷售，是否按照藥械組合產品管理。再如何區(qū)分藥械組合產品中的醫(yī)療器械部分和藥品包裝材料，滴眼液的藥瓶何時被判定為醫(yī)療器械，何時被判定為藥品包裝材料。同時，隨著認知水平提高，產品屬性也可能發(fā)生變化。例如歐盟在2015年準許預防尿路感染用的甘露糖作為IIa類醫(yī)療器械上市，2017年認為甘露糖通過藥理學作用預防尿路感染，而不是簡單的物理屏障作用，將其作為藥品管理[12]。當出現藥械組合產品的主要作用方式變化的情況，如何對其進行科學合理的監(jiān)管也是尚未解決的問題。為更好解決藥械組合產品的屬性界定問題，根據《關于調整藥械組合產品屬性界定有關事項的通告》(2019年第28號)，2019年6月1日起，由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標準管理中心負責組織開展藥械組合產品屬性界定工作[13]。

2.2 技術審評

藥械組合產品在提高產品便捷性和改善患者生存質量等方面具有重要作用，對其相關的風險獲益進行合理評估是技術審評的重點。2009年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《含藥醫(yī)療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則》[14]中明確了含藥器械的基本內容和要求。但該指南文件頒布時間較早，現已不能滿足技術審評要求。對比美國FDA頒布了藥械組合產品相關的指南文件十余項，內容涵蓋了組合產品的早期設計、良好的生產操作規(guī)范、上市前申報和上市后監(jiān)測等多個方面[1-3，5，15]。其中有8項指南文件于2017年以后頒布，體現了良好時效性。歐盟在2017年新版法案修訂時也特別關注確保藥械組合類產品的安全性和法規(guī)的一致性[16]。歐盟于近期發(fā)布的《藥械組合產品質量要求指導原則草案》，對藥械組合產品注冊申報相關資料進行說明[6]。

針對具體產品，國內外均頒布產品的相關標準和指導原則，對相關器械和藥物進行說明。如我國發(fā)布《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》，闡述產品的涂層設計、藥物、生物相容性、動物實驗、藥代動力學評價和生產制造等方面內容[16-17]。但藥械組合產品不僅是藥品和醫(yī)療器械的簡單相加，其特有的多樣性、復雜性和創(chuàng)新技術對現有技術審評構成挑戰(zhàn)。如采用納米技術或添加中藥成分和活細胞等的組合產品層出不窮，若技術審評時孤立地按照各自原評價方法審評藥械組合產品，可能導致組合產品的相互作用等關鍵性問題得不到合理公正的評價。目前尚無開發(fā)范例能夠適合所有的藥械組合產品。

3 對藥械組合產品技術審評的思考

世界各國對藥械組合產品的監(jiān)管方式雖有所不同，但藥械組合產品的劃分原則基本相同，對藥械組合產品的上市前技術審評也有共通之處。從產品風險的角度出發(fā)，提出技術審評中關注的4點內容[6，18-20]。

(1)器械的選擇依據和正確使用。應依據藥械組合產品的預期用途，適應癥和目標人群選擇藥械組合產品的器械部分。應在申報技術資料中說明選擇該器械的依據，證明器械在產品發(fā)揮預期用途中的作用。應結合器械的作用原理，如藥物的釋放機制、劑量控制原理和報警功能等，制定與產品性能相關參數，如抽吸體積、遞送劑量準確性、推動力、針尖穿刺力、密閉性、遞送時間、激發(fā)后針尖長度、激發(fā)力和穿透性能等。應驗證與器械相關的特殊功能，如藥物釋放的確認信號(咔噠聲)、銳器防刺傷裝置和防止超劑量使用的安全鎖等。若產品與軟件共同使用，應共同考慮。

(2)器械和藥品的相容性。在評價藥品和器械間的理化相容性時，應關注所有與藥品接觸的材料，選擇合適的浸提條件。檢測指標應包括藥物的理化相容性，如吸附、溶出和穩(wěn)定性等。若藥械組合產品使用了其他添加劑，如潤滑劑和標簽粘貼劑，應評價該物質對藥物和器械的影響，如硅油可能引起蛋白質類藥物的聚集。需要時，應評價與藥物直接接觸的添加劑毒理學效應，考慮在不同使用環(huán)境和運輸條件下的相容性問題，應評價器械與特定藥物的適應性，如考慮藥品的流變學特征。

(3)穩(wěn)定性。穩(wěn)定性包括功能測試(每次給藥的準確性、可注射性和軟件兼容性等)、貨架期穩(wěn)定性和模擬運輸條件穩(wěn)定性。需驗證的內容包括微生物限量、無菌性、含量和純度等，還應考慮降解和/(或)振動對產品穩(wěn)定性的影響。對可復用的器械，如可替換干粉吸入劑，還應評估多次使用的穩(wěn)定性。

(4)生產加工過程和過程控制。對整個生產加工工藝進行評估，包括所有組成部件和成分在內的，對產品質量產生直接影響的關鍵工藝、技術和包裝工藝等。加工工藝包括產品組裝、藥品的裝填、清洗、涂層、滅菌和去熱原等?？山Y合實驗過程、臨界尺寸、圖紙、初級和多級包裝等信息，評估關鍵工藝點相關的技術參數、試驗方法和驗證資料。選用的滅菌方法和條件應合理，無菌產品應經過確認。

4 展望

隨著現代科技的發(fā)展，藥械組合產品種類和數量不斷增加，帶來新機遇的同時也為該類產品的研發(fā)設計和監(jiān)管帶來新的挑戰(zhàn)。研發(fā)機構和監(jiān)管部門對于該類產品的認識也在不斷完善中，為保證產品的安全有效性，今后還需從風險獲益的角度予以關注，從產品的設計、生產工藝、動物研究和臨床研究等多個方面開展工作。