昆仙膠囊治療進行期尋常型銀屑病的單中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗研究

李不言 孫勇虎 吳 梅 顏瀟瀟 于美玲 張朝霞 周盛基

初同勝1 單曉峰1 劉 紅1 施仲香1 田洪青1 張福仁1，2

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南，250355

昆仙膠囊為雷公藤屬中藥制劑，以昆明山海棠為其主要成份，并配伍淫羊藿(仙靈脾)、枸杞子和菟絲子，因其不良反應(yīng)較雷公藤少，廣泛應(yīng)用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、狼瘡性腎炎、腎病綜合征、慢性腎臟病等的治療。由于具有免疫抑制作用，理論上昆仙膠囊可用于銀屑病的治療，但是目前缺乏昆仙膠囊治療銀屑病的報道。本研究采用隨機雙盲安慰劑對照的研究方法評價了昆仙膠囊治療進行期尋常型銀屑病的療效及安全性，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 所有病例均來自于2018年10月至2019年2月于山東省皮膚病醫(yī)院皮膚科門診就診的患者，共納入60例符合標準的進行期尋常型銀屑病患者。納入標準：① 年齡18～65歲，性別不限；②篩選時為銀屑病進行期；③1年內(nèi)沒有生育需求；④簽署知情同意書并參與試驗及隨訪；⑤近4周未采用系統(tǒng)治療和光療；⑥近2周未采用外用藥物治療。排除標準：①患者基線期PASI評分大于20分；②患者有特殊類型的銀屑病(如紅皮病型、關(guān)節(jié)病型、膿皰型銀屑病)；③患者曾有嚴重的藥物過敏史；④患者曾有嚴重的感染病史； ⑤患者在2個月內(nèi)接受生物制劑治療；⑥患者在基線期實驗室指標有明顯異常(如轉(zhuǎn)氨酶等指標高于正常值上限2倍以上，白細胞<3.5×109/L等)；⑦患者有其它嚴重的病史(如嚴重的心臟、肝臟、肺臟、腎臟和其他重要器官病變)。本臨床試驗獲得山東省皮膚病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(批準號：KTKY-20180703003)。

1.2 試驗藥物 昆仙膠囊:由廣州陳李濟藥廠生產(chǎn),為昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子四種藥物的提取物,0.3 g/粒,批號:Z20060267。安慰劑：由廣州陳李濟藥廠生產(chǎn)，將食用淀粉(加入食用色素及香精)置于與昆仙膠囊外觀一致的不透明膠囊中,0.3 g/粒。兩種藥物均為每天3次，一次2粒,持續(xù)4周。試驗進行期間，禁止其他口服、外用藥物(潤膚劑除外)及其他治療方法(如光療等)。

1.5 隨機和盲法 在臨床試驗開始前即由與本試驗無關(guān)的統(tǒng)計人員將昆仙膠囊和安慰劑按照隨機數(shù)法進行編盲。患者入選研究后，按照就診順序隨機分組，由發(fā)藥人員按藥物編號發(fā)放藥物。在研究結(jié)束時，治療組和對照組通過2次揭盲來確定。

1.3 評價指標和隨訪時間 治療前及治療后第2、4周對患者病情進行隨訪，每次均應(yīng)評估和記錄：①銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)(PASI評分)；②皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)問卷，DLQI的指數(shù)范圍為0(最佳)到30(最嚴重)；③患者身體健康狀況視覺模擬評分(VAS評分)，要求患者按照自己的健康狀況使用視覺模擬評分法評分，指數(shù)的范圍從0(最差)到10(最佳)。治療前及治療4周后進行血液學(xué)檢查，主要包括肝功能檢查和腎功能檢查。

1.4 療效及不良反應(yīng)判定 療效評價：通過比較2組患者治療前、治療后2周和治療4周的PASI、DLQI、VAS評分變化情況，計算2組患者治療2、4周后達到PASI 50、PASI 75、PASI 90的患者人數(shù)比例并評估差異性，以評價治療的有效性。不良反應(yīng)評價：2組患者在治療前、治療4周后進行血液檢查，包括肝功能檢查和腎功能檢查，并密切觀察治療中患者的胃腸道反應(yīng)和女性患者是否出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。根據(jù)試驗期間發(fā)生不良事件的發(fā)生率評估藥物的安全性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據(jù)管理與分析，P<0.05認為有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)指標的統(tǒng)計描述用例數(shù)(百分比)表達，用卡方檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)和標準差描述，采用兩個獨立樣本t檢驗來進行組間比較；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)描述，組間比較采用秩和檢驗；等級資料采用秩和檢驗，重要的治療效果指標給出詳細的統(tǒng)計描述，對于每個脫落的病例均應(yīng)記錄，包括脫落的時間和原因等。

2 結(jié)果

2.1 基線期臨床資料 本次試驗共納入60例患者，脫落4例(治療組3例，對照組1例)。最終納入56例患者進行分析。昆仙膠囊治療組及安慰劑對照組的基線期臨床資料，包括年齡、性別、治療前PASI評分、PGA評分、DLQI評分、VAS評分均不存在顯著性差異(P>0.05)，即兩組患者具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線期臨床資料

2.2 療效評價 表2為2組患者治療后達到PASI 50、 PASI 75、 PASI 90的人數(shù)及比例比較。治療2周后，2組在達到PASI 50的比例上存在顯著差異(P<0.05)，治療組達到PASI 50的比例29.6%明顯高于對照組0%。兩組在治療4周后達到PASI 50、 PASI 75、 PASI 90的比例均存在顯著差異(P<0.05)，治療組達到PASI 50、PASI 75、PASI 90的比例74.1%、29.6%、14.8%明顯高于對照組中達到PASI 50、PASI 75、PASI 90的比例0%?？梢娎ハ赡z囊在治療進行期尋常型銀屑病時的療效與安慰劑相比有顯著差異。表3顯示2組患者治療前后DLQI及VAS評分變化值，治療組的DLQI及VAS評分均較對照組有更多改善，但兩組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能與治療時間較短，且樣本量小，患者病情較輕有關(guān)。

表2 2組患者治療后達到PASI 50、PASI 75、PASI 90的人數(shù)及比例比較

表3 2組患者治療前后DLQI及VAS評分變化值比較

2.3 不良事件 治療組中1例患者出現(xiàn)輕微腹脹，未予處理，自述1天后癥狀消失：1例出現(xiàn)月經(jīng)延長，停藥后恢復(fù)正常；1例患者肝功出現(xiàn)異常(ALT升高至正常值兩倍以上)。兩組患者腎功能及血常規(guī)均未出現(xiàn)異常。比較兩組患者不良事件發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)兩組患者的不良事件均無顯著差異(P>0.05)。兩組總不良事件發(fā)生率分別為：20%，3.3%，無顯著差異(P>0.05)。見表4 。

表4 2組患者不良事件差異檢驗 例

3 討論

自二十世紀六十年代雷公藤開始用于治療麻風反應(yīng)后不久，其他疾病領(lǐng)域也開始用雷公藤并取得了良好的效果。如治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、紅斑狼瘡等。雷公藤的化學(xué)成分較復(fù)雜，目前已從雷公藤屬植物中分離出380余種成分，主要包含生物堿類、萜類(二萜類、三萜類、倍半萜) 以及糖類，其活性成分大部分為萜類物質(zhì)和生物堿類[1]。雷公藤甲素(triptolide，TP)是由Kupchan等[2]首次分離并鑒定出的，是雷公藤的主要活性成分之一，其生物活性廣泛，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗生育、抗囊腫和抗腫瘤等作用。雷公藤紅素是1936年由趙承暇首次從雷公藤根部提取分離得到的。據(jù)大量文獻報道，雷公藤紅素具有顯著的藥理活性，如抗炎、免疫抑制及抗腫瘤活性等。

1974年至1976年，福州市皮膚病防治院潘伙玉等首次開展了《草藥雷公藤治療銀屑病》的研究。1979年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮研所靳培英等首先報告了用雷公藤總甙(“513”)治療銀屑病等一些皮膚病的臨床觀察。至此，陸續(xù)有研究人員進行雷公藤治療銀屑病的研究。燕華玲等[3]觀察了雷公藤多甙治療銀屑病與常規(guī)療法的對照，治療組均采用雷公藤多甙片20 mg，每日3次口服。對照組為常規(guī)聯(lián)合療法:一種抗生素及復(fù)方丹參注射液靜點,口服一種抗組織胺藥及維生素類藥物,外用糖皮質(zhì)激素類軟膏。結(jié)果顯示治療組對照組皮疹完全消退時間有顯著性差異。高紹佐[4]應(yīng)用雷公藤多甙片治療102例銀屑病患者，6周后判定治療效果，結(jié)果顯示總有效率為97.06%。何冬梅等[5]用雷公藤多甙片與復(fù)方麥參片做療效對比，結(jié)果顯示雷公藤多甙片療效顯著。張福仁等[6]采用隨機雙盲法用雷公藤及安慰劑治療進展期尋常型銀屑病52例，結(jié)果表明雷公藤治療進行期尋常型銀屑病的療效與安慰劑相比具有非常顯著的差異。魏志霞[7]應(yīng)用雷公藤多甙片治療8例膿皰型銀屑病, 病情獲得明顯好轉(zhuǎn)。何秋波等[8]做了阿維A與雷公藤多甙治療尋常型銀屑病療效比較，研究顯示雷公藤治療尋常型銀屑病優(yōu)于阿維A。劉偉等[9]選取尋常型銀屑病患者80例，隨機分為觀察組與對照組，對照組給予阿維A膠囊口服治療，觀察組給予雷公藤多甙口服治療，結(jié)果顯示觀察組治療后總有效率顯著高于對照組。

目前雷公藤制劑在皮膚科應(yīng)用廣泛，療效確切，在銀屑病的診療中也發(fā)揮了巨大的作用。但因其毒副作用，應(yīng)用受限。近年來一直有針對如何減少雷公藤毒副作用的研究，并取得了一定的成果。昆仙膠囊也屬于雷公藤制劑，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子四種藥物的提取物組成。昆明山海棠入藥部分為衛(wèi)矛科植物昆明山海棠的根,現(xiàn)代藥理研究表明昆明山海棠具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用，可抑制細胞及體液免疫，作為一種免疫抑制劑應(yīng)用于臨床[10]。淫羊藿含有淫羊藿苷等化學(xué)成分，有類激素樣的作用，可使激素受體的表達提高，還能夠?qū)ζ乒羌毎幕罨a(chǎn)生抑制，從而治療骨質(zhì)疏松[11]。枸杞子含有枸杞多糖，甜菜堿等成分，經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，枸杞子具有調(diào)節(jié)免疫功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能，提高造血功能等作用[12]。菟絲子經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證明具有免疫調(diào)節(jié)，抗衰老，保肝等作用[13]。現(xiàn)代藥理研究證實昆仙膠囊具有類激素、免疫制劑的作用，在臨床廣泛應(yīng)用。林昌松等[14]應(yīng)用昆仙膠囊治療強直性脊柱炎，結(jié)論顯示昆仙膠囊治療強直性脊柱炎療效確切，優(yōu)于柳氮磺吡啶，且起效時短，安全性高。高明利等做了昆仙膠囊降低狼瘡性腎炎尿蛋白的臨床觀察，結(jié)果顯示昆仙膠囊能顯著減低尿蛋白，提高臨床療效。張春戩等[15]應(yīng)用昆仙膠囊治療慢性腎臟病蛋白尿患者，結(jié)果顯示總有效率達91.6%。

本次試驗通過隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設(shè)計，采用PASI、DLQI、VAS評分評價了昆仙膠囊治療進行期尋常型銀屑病的療效，具有重要說服力。從療效來看，治療組患者從治療第2周末起病情就迅速改善，達到PASI 50的人數(shù)占29.6%、 達到PASI 75的人數(shù)占3.7%。至第4周末，治療組達到PASI 50的人數(shù)占74.1%，PASI 75的人數(shù)占29.6%，PASI 90的人數(shù)占14.8%，均顯著高于對照組(P<0.05)。治療組的DLQI及VAS評分均較對照組有更多改善，但兩組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能與治療時間較短，且樣本量小，患者病情較輕有關(guān)。安全性方面，統(tǒng)計兩組患者的不良事件，包括脫落、腹脹、月經(jīng)延長、肝功能異常、血常規(guī)異常、腎功能異常，顯示兩組患者的不良事件均無顯著差異(P>0.05)。結(jié)果表明昆仙膠囊治療進行期尋常型銀屑病療效確切，不良反應(yīng)輕微，患者可以耐受。但本次試驗樣本量小，觀察時間較短，可以在今后的臨床工作中進一步驗證其療效及安全性。