貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、奈達鉑治療卵巢癌晚期效果及對血清炎性因子及免疫指標影響

葛 艷 于 韜 邱 爽 吳冬梅

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬市立醫(yī)院(221000)

卵巢癌有較高死亡率[1]。由于卵巢腫瘤深藏盆腔,臨床癥狀較隱匿常致病情延誤[2]。臨床主要應(yīng)用放化療和腫瘤細胞減滅術(shù)治療,但安全性較差[3]。貝伐珠單抗能夠抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)因子表達,為臨床常用的靶向治療藥物,但對患者行單一貝伐珠單抗治療效果欠佳；紫杉醇在多種腫瘤疾病治療中得到廣泛應(yīng)用,治療安全性較高,可對患者預(yù)后有效改善。貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療效果理想[4]。本研究探討紫杉醇、奈達鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療卵巢惡性病變的效果及對患者血清腫瘤標志物、免疫細胞及炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2017年5月—2019年5月本院收治的卵巢癌晚期患者82例為研究對象。納入標準[5]：未行化療；經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)診斷確診為卵巢癌；符合卵巢癌診斷標準；預(yù)計生存周期在6個月以上；沒有盆腔或腹部手術(shù)史。排除標準[6]：患冠心病、高血壓、糖尿??；乙肝病毒、人乳頭狀瘤病毒感染；紫杉醇以及貝伐珠單抗藥物過敏；精神疾病和高血壓；內(nèi)分泌和免疫功能障礙；長期服用止痛藥；免疫功能缺陷或嚴重感染。將患者隨機分為兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過,患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均給予貝伐珠單抗(RocheDiagnosticsGmbH,B20023179)靜脈滴注治療,0.9%氯化鈉溶液250ml +貝伐珠單抗7.5mg/kg,第一次靜脈滴注控制在1.5h內(nèi)完成,其后滴注時間≥1h,每次滴注間隔時間為2周,4周為1個療程。聯(lián)合組,在對照組治療基礎(chǔ)上,第一天紫杉醇(揚子江藥業(yè)集團有限公司)135～175mg/m2靜脈滴注；第二天奈達鉑(吉林恒金藥業(yè)股份有限公司)80mg/m2靜脈滴注；21d為1個周期。在化放療過程中每周行1～2次血液檢查,定期檢查患者肝腎功能。

1.3 觀察指標

1.3.1免疫細胞治療前及治療后1周內(nèi)分別取患者空腹靜脈血,檢測自然殺傷(NK)細胞、T淋巴細胞(CD3+)、免疫狀態(tài)(CD4+/CD8+)和輔助性T細胞(CD3+CD4+)等,流式細胞儀檢測[7]。

1.3.2炎性因子酶聯(lián)免疫吸附法檢測[8]白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-10、干擾素-γ(INF-γ)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等。

1.3.3腫瘤標志物包含癌胚抗原(CEA)、CD133、糖類抗原19-9(CA19-9)、生殖細胞特異性蛋白DDX4(DDX4)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原153(CA153)等[9]。兩組接受治療前、治療后分別取12h空腹靜脈血離心,化學(xué)發(fā)光法檢測血清CEA、CD133、CA19-9、DDX4、CA125、CA153等,使檢測依據(jù)說明書進行操作。

1.3.4血清因子血清肝癌衍生生長因子(HDGF)、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1,酶聯(lián)免疫吸附法檢測(上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)試劑盒)[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

聯(lián)合組41例,年齡(35.3±0.9)歲(34～60歲),體重 (57.3±2.1)kg(45～70kg);未分化癌5例,漿液性癌19例,子宮內(nèi)膜樣癌4例,黏液性癌13例；臨床分期Ⅲ期32例,Ⅳ期9例。對照組41例,年齡(35.4±1.1)歲(33～61歲),體重 (57.1±2.0)kg(45～69kg),未分化癌6例,漿液性癌18例,子宮內(nèi)膜癌5例,黏液性癌12例；臨床分期Ⅲ期31例,Ⅳ期10例。兩組資料有可比性(P>0.05)。

2.2 兩組免疫細胞水平對比

免疫細胞水平治療前兩組未見差異(P>0.05),治療后聯(lián)合組高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后免疫細胞水平對比

2.3 兩組VEGF 與炎性因子水平對比

治療前,兩組患者VEGF及炎性因子水平無差異(P>0.05)；治療后,聯(lián)合組IL-6、IL-10、VEGF水平低于對照組,IL-2和INF-γ水平高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后VEGF 與炎性因子水平對比

2.4 兩組腫瘤標志物水平對比

腫瘤標志物水平,治療前兩組無差異(P>0.05),治療后對照組高于聯(lián)合組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物水平對比

組別例數(shù)CA199(KU/L) 治療前 治療后 CA125(KU/L) 治療前 治療后 CEA(ng/ml) 治療前 治療后 對照組4120.15±8.7413.44±5.1389.73±4.9758.14±4.9022.94±1.3316.74±1.97聯(lián)合組4120.21±9.439.27±2.4290.77±4.2533.82±4.1823.15±1.419.54±1.67t0.75414.1850.96514.8521.84415.398P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.5 兩組血清HDGF 、MIF 、TGF-β1 水平對比

血清HDGF、MIF、TGF-β1水平,治療前兩組無差異(P>0.05),治療后對照組均高于聯(lián)合組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清HDGF 、MIF 、TGF-β1 水平對比

3 討論

放化療和腫瘤細胞減滅術(shù)為目前晚期卵巢癌治療主要方法。但治療后淋巴系統(tǒng)和血液仍會出現(xiàn)腫瘤細胞快速擴散,且具有較高復(fù)發(fā)率。治療安全性較低,造成其應(yīng)用受限[11]。貝伐珠單抗為臨床治療卵巢癌常見抗腫瘤靶向藥物,可有效阻斷腫瘤組織以及細胞增殖生產(chǎn)新生血管[12]。腫瘤細胞生長一定程度上有賴于患者血管。抗血管治療有利于病情恢復(fù)[13]。有研究表明,貝伐珠單抗能有效阻斷VEGF向下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號,改善患者耐藥性并提高細胞利用率。對卵巢癌晚期患者行單一貝伐珠單抗治療效果欠佳[14]。紫杉醇是目前臨床中最熱門的抗腫瘤藥物,其主要是加速微管蛋白聚集,提高微管穩(wěn)定性,抑制腫瘤細胞的有絲分裂,誘導(dǎo)細胞凋亡,扼殺癌細胞生長[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn),紫杉醇對于多種實體瘤都有較好的抑制效果。奈達鉑是臨床常用的鉑類藥物,在卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌以及惡性淋巴瘤等實體腫瘤中均有一定療效,具有廣譜抗癌特點[16]。作為二代順鉑類似物,作用機制為促使腫瘤細胞甘醇酸脂配基上的醇勝氧與瘤細胞甘醇酸脂配基上鉑之間的鍵斷裂,降低瘤細胞甘醇酸脂穩(wěn)定性,抑制腫瘤細胞DNA 復(fù)制。

紫杉醇與貝伐珠單抗聯(lián)合治療,使腫瘤凋亡速度加快,利于免疫因子分泌[17]。CD4+與CD3+可增強機體對抗腫瘤免疫反應(yīng),進而殺滅腫瘤細胞。CD8+能夠?qū)γ庖呒毎麚p傷有效反映,CD4+/CD8+能夠?qū)δ[瘤細胞殺滅活性反映[18]。本研究治療后聯(lián)合組患者免疫功能改善更佳。IL-10和IL-6能夠有效抑制T細胞和NK細胞功能[19]。本研究治療后聯(lián)合組IL-6、IL-10、VEGF水平均低于對照組,IL-2和INF-γ水平高于對照組,表明聯(lián)合紫杉醇與奈達鉑治療可有效降低患者炎性反應(yīng),效果更理想。

腫瘤細胞增殖過程中生成腫瘤標志物,腫瘤干細胞重要標志物為DDX4和CD133。大部分卵巢癌晚期患者會呈現(xiàn)CA153高表達。CA19-9在診斷黏液性卵巢癌中靈敏度較高,CA125具有較高漿液性卵巢癌診斷靈敏度,在卵巢惡性病變早期CEA水平升高,為重要廣譜腫瘤標志物。本研究治療后,聯(lián)合組腫瘤標志物水平低于對照組,表明控制腫瘤生長效果更好；血清HDGF、MIF、TGF-β1水平均低于對照組,表明通過抑制HDGF、MIF、TGF-β1等因子,抑制了腫瘤細胞的生長和形成。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、奈達鉑治療卵巢癌晚期患者,可更有效改善患者免疫細胞和腫瘤標志物水平,降低炎性因子水平,維持血清CA125、CEA、VEGF正常,利于患者病情恢復(fù)。