BCAAs和3-HIB與妊娠期糖尿病向2型糖尿病轉(zhuǎn)變者胰島素抵抗的關(guān)系

唐 秦 魏 敏 宋春容

四川省綿陽四○四醫(yī)院(621000)

流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]我國妊娠期糖尿病(GDM)發(fā)生率為1%～5%。由于人們飲食習(xí)慣和生活方式的改變,GDM發(fā)生率有上升趨勢(shì)[2]。有研究顯示[3]GDM婦女是2型糖尿病(T2DM)的高危人群,雖然多數(shù)GDM患者分娩后短期內(nèi)血糖可恢復(fù)正常,但T2DM遠(yuǎn)期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未降低。T2DM以胰島素分泌不足及胰島素抵抗(IR)為主要病理表現(xiàn)[4]。GDM進(jìn)展為T2DM的發(fā)生機(jī)制至今仍不明確,尋找分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)GDM婦女產(chǎn)后發(fā)生T2DM利于干預(yù)或藥物治療,改善健康水平。支鏈氨基酸(BCAAs)屬人體必需氨基酸,是機(jī)體內(nèi)營養(yǎng)代謝的重要信號(hào)分子,與IR及代謝紊亂相關(guān)[5]。3-羥基異丁酸(3-HIB)為纈氨酸的代謝中間產(chǎn)物,與代謝性疾病相關(guān)[6]。國外有研究報(bào)道[7]BCAAs、3-HIB與GDM進(jìn)展為T2DM有一定關(guān)系,但國內(nèi)尚無報(bào)道。本研究就BCAAs、3-HIB與GDM向T2DM轉(zhuǎn)變的IR的關(guān)系進(jìn)行了探討,以期為臨床早期預(yù)防和控制GDM進(jìn)展為T2DM提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),前瞻性選擇2013年10月—2014年10月本院收治GDM患者(病例組),根據(jù)GDM患者產(chǎn)后5年是否進(jìn)展為T2DM分為未進(jìn)展組和進(jìn)展組。同期產(chǎn)前檢查正常妊娠孕婦為對(duì)照組。納入排除標(biāo)準(zhǔn)：①GDM符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②T2DM符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；③年齡22～40歲且單胎妊娠；④無高血壓；⑤心、肝、腎功能正常；⑥無惡性腫瘤；⑦簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性疾??；②合并急、慢性感染性疾??；③合并傳染性疾病；④病歷資料不完善；⑤依從性差；⑥合并血液系統(tǒng)疾??；⑦甲狀腺功能障礙。

1.2 研究方法

所有研究對(duì)象入院后記錄年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、孕周、舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)等一般資料,于次日清晨采集空腹靜脈血,離心分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中BCAAs、空腹胰島素(FINS)水平,儀器為上海閃譜生物科技有限公司的SuPerMax 3000FA型酶標(biāo)儀,試劑為上海Sigma-Aldrich西格瑪奧德里奇貿(mào)易有限公司的BCAAs檢測(cè)試劑盒和廣州徠智生物科技有限公司的FINS檢測(cè)試劑盒。運(yùn)用核磁共振波譜技術(shù)檢測(cè)血清3-HIB水平,儀器為北京泰科施普技術(shù)有限公司的NMReady 60e核磁共振波譜儀,試劑由上海甄準(zhǔn)生物科技有限公司提供。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血清中空腹血糖(FPG)水平,儀器為上海中庸檢驗(yàn)設(shè)備有限公司的ES-200全自動(dòng)生化分析儀,試劑為上海雅吉生物科技有限公司的FPG檢測(cè)試劑盒。IR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。產(chǎn)后隨訪5年,統(tǒng)計(jì)GDM婦女發(fā)生T2DM情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共納入病例組103例,年齡(27.6±4.8)歲,孕(27.1±3.8)周, BMI(26.4±2.7)kg/m2, SBP(113.6±4.2)mmHg, DBP(76.5±2.9)mmHg；未進(jìn)展組57例,年齡(27.4±4.7)歲,孕周(27.5±3.7)周,BMI(26.6±2.7)kg/m2,SBP(114.8±4.1)mmHg,DBP(77.2±2.6)mmHg；進(jìn)展組46例,年齡(27.9±4.1)歲,孕周(28.7±3.0)周,BMI(26.8±2.5)kg/m2,SBP(114.0±4.8)mmHg,DBP(76.9±3.0)mmHg。對(duì)照組60例,年齡(27.0±4.2)歲,孕(27.3±3.9)周,BMI(26.6±2.8)kg/m2,SBP(114.1±4.1)mmHg,DBP(77.15±2.62)mmHg。各組一般資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 血清BCAAs 、3-HIB 水平及IR

血清BCAAs、3-HIB水平及IR病例組均高于對(duì)照組,且進(jìn)展組高于未進(jìn)展組(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清BCAAs 、3-HIB 水平及IR 比較

2.3 T2DM 患者血清BCAAs 、3-HIB 水平與IR 的相關(guān)性

病例組進(jìn)展到T2DM患者血清BCAAs、3-HIB水平與IR均呈正相關(guān)(r=0.671、0.588,均P<0.001)。

2.4 GDM 進(jìn)展為T2DM 的多因素logistic 回歸分析

血清BCAAs、3-HIB高水平是GDM進(jìn)展為T2DM的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表2。

表2 GDM 進(jìn)展為T2DM 多因素logistic 回歸分析

3 討論

GDM是一種妊娠期常見代謝并發(fā)癥,妊娠期外周血中過多的葡萄糖會(huì)導(dǎo)致孕婦能量代謝功能紊亂,發(fā)生胎兒窘迫、巨大兒、胎兒畸形、流產(chǎn)、死胎、孕婦酮癥酸中毒、新生兒低血糖、新生兒高膽紅素血癥、新生兒低鈣血癥等不良母嬰結(jié)局。此外,GDM婦女是遠(yuǎn)期發(fā)生T2DM的潛在危險(xiǎn)人群,既往資料顯示[8]有GDM史的婦女較無GDM史婦女產(chǎn)后T2DM發(fā)生率可增加7倍。相關(guān)研究表明[9]肥胖、種族、糖尿病家族史、高齡、不良生育史是GDM發(fā)展為T2DM的危險(xiǎn)因素,但其具體發(fā)展機(jī)制尚不明確。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速進(jìn)步,分子檢測(cè)手段已從實(shí)驗(yàn)室向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化,因此尋找分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)GDM婦女T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),有利于預(yù)防和延緩T2DM發(fā)生。

BCAAs由纈氨酸(valine)、異亮氨酸(isoleucine)、亮氨酸(leucine)組成,屬于人體必需氨基酸(EAA),體內(nèi)不能自行合成,可從食物中攝取或依賴于組織中蛋白降解,食物蛋白中BCAAs約占蛋白攝入總量的15%～20%。BCAAs主要在骨骼肌代謝,與骨骼肌合成有關(guān),約占骨骼肌蛋白質(zhì)EAA的30%～35%；能夠參與人體多種生理活動(dòng),能夠作用于代謝信號(hào)通路,參與機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)消化代謝,促進(jìn)人體肌肉合成,維持血糖穩(wěn)態(tài),有益于控制體質(zhì)量、緩解疲勞、提高免疫力,并與IR、代謝紊亂有密切聯(lián)系[10]。有研究顯示[11]BCAAs可通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)上調(diào)胰島素水平。有研究發(fā)現(xiàn)[12]BCAAs和芳香族氨基酸(酪氨酸、苯丙氨酸)水平上升與T2DM呈正相關(guān),這些代謝產(chǎn)物可作為T2DM發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。另有研究發(fā)現(xiàn)[13]在高脂食物誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝(NAFL)大鼠肝臟中BCAAs代謝明顯增強(qiáng)。此外,BCAAs含量與血糖干預(yù)效果有相關(guān)性,獲益于胃旁路手術(shù)(GBP)的T2DM患者體內(nèi)BCAAs水平顯著下降[14]。

上述研究[12]與本研究結(jié)果相符,本研究顯示病例組血清BCAAs水平高于對(duì)照組,且進(jìn)展為T2DM組水平高于未進(jìn)展組,提示BCAAs在GDM患者血清中呈高表達(dá),在GDM向T2DM轉(zhuǎn)變過程中呈升高趨勢(shì)。纈氨酸是人體8種必需氨基酸之一,具有促進(jìn)機(jī)體正常發(fā)育、提供能量、修復(fù)組織、調(diào)節(jié)血糖的作用。3-HIB為纈氨酸的代謝中間產(chǎn)物,調(diào)節(jié)游離脂肪酸(FFAs)跨內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。有研究顯示[15]3-HIB與甘油三酯(TG)、FFA、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)具有強(qiáng)烈的線性關(guān)系。本研究顯示病例組血清3-HIB水平高于對(duì)照組,進(jìn)展為T2DM組血清3-HIB水平高于未進(jìn)展組,這與Ulrika A H等[7]研究結(jié)果一致,提示3-HIB在GDM患者血清中呈高表達(dá),且在向T2DM轉(zhuǎn)變過程中呈升高趨勢(shì)。本研究相關(guān)分析顯示,T2DM患者血清BCAAs、3-HIB水平與IR均呈正相關(guān),這與Ulrika A H等[7]研究結(jié)果一致；血清BCAAs、3-HIB高水平是GDM進(jìn)展為T2DM的危險(xiǎn)因素,分析其原因：①GDM患者血清中BCAAs高水平可能增加蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率,能量消耗過多,機(jī)體代謝紊亂,造成胰島素敏感性下降,增加了機(jī)體對(duì)胰島素需求,胰島素分泌功能障礙,導(dǎo)致IR而發(fā)生T2DM；②GDM患者血清中3-HIB高水平可能促使FFAs大量跨內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn),造成脂質(zhì)不完全降解,導(dǎo)致脂肪氧化受損,造成機(jī)體代謝紊亂、胰島素信號(hào)通路受損、胰島素分泌不足,從而出現(xiàn)IR,導(dǎo)致GDM進(jìn)展為T2DM。

綜上所述,BCAAs、3-HIB水平在妊娠期糖尿病向2型糖尿病轉(zhuǎn)變過程中有逐漸上升趨勢(shì),并與胰島素抵抗相關(guān)。但本研究時(shí)間較短,納入病例數(shù)較少, BCAAs、3-HIB與GDM進(jìn)展為T2DM的具體相關(guān)機(jī)制有待深入研究。