GnRH長(zhǎng)效激動(dòng)劑方案對(duì)PCOS不孕癥患者雌孕激素及妊娠結(jié)局影響

代先瓊 齊小雪 聶敦利 楊青梅 張藝霽

四川省成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(610000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)以慢性無(wú)排卵或高雄激素血癥為主要特征,下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂為本病發(fā)病主要機(jī)制[1]。而無(wú)排卵或稀發(fā)排卵是PCOS不孕主要原因,誘導(dǎo)排卵對(duì)治療PCOS意義重大[2]。絨毛膜促性腺激素(HCG)通過(guò)支持黃體而發(fā)揮較持久作用,但同時(shí)也增加了卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)、多胎妊娠、下一月經(jīng)周期卵巢囊腫發(fā)生率[3]。促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑與拮抗劑可促進(jìn)卵泡發(fā)育,也可在一定程度上限制血清孕酮(P)水平。有研究[4]發(fā)現(xiàn),血清P及P/雌二醇(E2)比值對(duì)體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子注射(IVF-ICSI)并行GnRH長(zhǎng)效激動(dòng)劑方案妊娠結(jié)局有預(yù)測(cè)作用。本文主要分析GnRH長(zhǎng)效激動(dòng)劑方案治療PCOS不孕癥患者療效及對(duì)血清E2、P水平、妊娠結(jié)局等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016年1月—2019年1月本院診治的PCOS不孕癥患者360例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者稀發(fā)排卵或無(wú)排卵,有多毛、痤瘡等高雄激素臨床表現(xiàn)；②超聲檢查雙側(cè)卵巢呈多囊樣改變,體積有增大趨勢(shì),但至少一側(cè)輸卵管通暢；③自愿參與本研究且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①庫(kù)欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、雄激素分泌性腺瘤或高泌乳素血癥；②近3個(gè)月內(nèi)有接受激素治療史；③合并其他激素過(guò)多相關(guān)性疾病或有原發(fā)性內(nèi)分泌疾病、婦科疾病者。依據(jù)所采取治療方案不同分為兩組。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組患者均予以克羅米芬或來(lái)曲唑促排卵方案,在月經(jīng)周期第3～5 d口服克羅米芬/來(lái)曲唑(用量視患者情況、監(jiān)測(cè)結(jié)果而定),于月經(jīng)第10 d開(kāi)始經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育狀態(tài)及子宮內(nèi)膜厚度。最大卵泡直徑18～23 mm時(shí),尿LH檢測(cè)見(jiàn)LH峰,觀察組予以GnRH長(zhǎng)效激動(dòng)劑方案,即皮下注射醋酸曲普瑞林0.1 mg/d,,每日監(jiān)測(cè)E2、P、黃體生成素(LH)水平,當(dāng)LH升高>15 mIU/ml時(shí)將劑量調(diào)整為0.2 mg/d,當(dāng)LH下降至10 mIU/ml時(shí)將劑量調(diào)為0.1 mg/d,共14 d。在下次月經(jīng)第2～4 d,查空腹血清E2、卵泡刺激素(FSH)、LH水平,達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后注射重組人促卵泡激素(r-FSH),75～150 IU/d,當(dāng)3個(gè)以上主導(dǎo)卵泡直徑》18 mm時(shí)停用促性腺激素,注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5000～10000U進(jìn)行扳機(jī)。對(duì)照組予以HCG 6000～10000 IU誘導(dǎo)卵泡成熟,在注射誘導(dǎo)排卵藥物后36 h指導(dǎo)患者同房或?qū)m腔內(nèi)人工受精,排卵后給予黃體支持(口服黃體酮膠囊,100 mg/次,2次/d；或口服地屈孕酮,10 mg/次,2次/d),連用14 d。于月經(jīng)周期第1 d開(kāi)始測(cè)基礎(chǔ)體溫,體溫上升0.3～0.5℃且持續(xù)升高》12 d時(shí)提示有黃體形成。對(duì)未孕者在下一月經(jīng)周期第3～5 d陰道B超檢查,排除卵巢囊腫。本次均為新鮮胚胎移植。

1.3 相關(guān)判斷標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠結(jié)局:胚胎移植14 d后,檢測(cè)空腹血清P、HCG水平,當(dāng)HCG>5 mIU/ml認(rèn)為陽(yáng)性,陽(yáng)性者2周后再查B超,宮腔內(nèi)有妊娠囊即為臨床妊娠,確定妊娠囊位置與數(shù)目[5]。②流產(chǎn)與異位妊娠[5],新鮮胚胎移植后不足12 h流產(chǎn)終止妊娠為早期流產(chǎn),妊娠12～28周且胎兒體重不足1 kg為晚期流產(chǎn),著床在子宮腔外為異位妊娠。

1.4 觀察指標(biāo)

①排卵質(zhì)量：包括子宮內(nèi)膜厚度、≥14 mm卵泡數(shù)目、成熟卵泡數(shù)目、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目。②性激素水平；于治療前、誘發(fā)排卵日取晨空腹靜脈血,化學(xué)發(fā)光法(西門子ADVIA Centaur XP化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀)測(cè)定E2、P、P/E2、LH水平。③妊娠結(jié)局：包括受精率、卵裂率、移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、OHSS率、下周期囊腫率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料

觀察組166例,對(duì)照組194例,觀察組與對(duì)照組在年齡(28.9±2.9歲、29.1±2.9歲)、不孕年限(3.6±0.4年、3.7±0.4年)、體質(zhì)指數(shù)(23.4±2.5 kg/m2、23.5±2.4 kg/m2)等比較無(wú)差異(t=0.686、1.229、0.157,P=0.493、0.220、0.875)。

2.2 兩組排卵質(zhì)量

誘發(fā)排卵日子宮內(nèi)膜厚度、≥14 mm卵泡數(shù)目、成熟卵泡數(shù)目?jī)山M無(wú)差異(P>0.05),優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目觀察組多于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.3 兩組激素水平變化

兩組誘發(fā)排卵日E2、P、P/E2均低于治療前,LH高于治療前(P<0.05)；且觀察組誘發(fā)排卵日E2低于對(duì)照組,而P/E2高于對(duì)照組(P<0.05),但誘發(fā)排卵日P、LH水平兩組比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 兩組妊娠結(jié)局

觀察組受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均高于對(duì)照組,OHSS、下周期囊腫發(fā)生率低于對(duì)照組(均P<0.05),兩組移植胚胎數(shù)、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組排卵質(zhì)量比較

表2 兩組不同治療時(shí)期性激素水平比較

表3 兩組妊娠結(jié)局比較

3 討論

PCOS是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征,為其患病率占不孕婦女30%～40%,隨年齡增加女性生育力下降,目前較多高齡PCOS婦女選擇IVF-ICSI治療[6]。目前IVF-ICSI促排卵可選擇方案有長(zhǎng)方案、抗拮抗劑方案、微刺激方案、改良超長(zhǎng)方案、超長(zhǎng)方案等,其中HCG的結(jié)構(gòu)、生物作用與LH相似,同受體結(jié)合而代替月經(jīng)中期LH峰觸發(fā)排卵[7],GnRH長(zhǎng)效激動(dòng)方案能使垂體產(chǎn)生內(nèi)源性類似正常排卵前的LH及FSH峰,適用于卵巢功能好、年輕的不孕患者,且OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較HCG低[8-9]。因此GnRH長(zhǎng)效激動(dòng)方案對(duì)PCOS不孕癥療效更佳。

本研究?jī)山M誘發(fā)排卵日子宮內(nèi)膜厚度、≥14 mm卵泡數(shù)目、成熟卵泡數(shù)目未見(jiàn)差異,但觀察組優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)較對(duì)照組高,與張媛媛等[10]結(jié)果相似,說(shuō)明相比于HCG,GnRH長(zhǎng)效激動(dòng)方案能更有效提高排卵質(zhì)量。曲普瑞林與GnRH有較高親和力,通過(guò)與激素受體復(fù)合物結(jié)合,使FSH、LH短時(shí)間內(nèi)急劇增加,所激發(fā)的LH峰、FSH峰與正常內(nèi)源性周期更接近,并作用卵巢增加顆粒細(xì)胞前列素合成,使卵巢組織型纖維蛋白溶解酶原激活因子活性被激活,繼而促進(jìn)卵泡發(fā)育、排出,因而觀察組的誘發(fā)排卵效果較好。同時(shí)激發(fā)的FSH峰可通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种撇糠中〉穆雅蓍]鎖,更利于優(yōu)勢(shì)卵泡的形成,聯(lián)合應(yīng)用HCG后因HCG與LH結(jié)構(gòu)及生物作用相似,與同一受體結(jié)合,使用HCG可替代月經(jīng)周期LH峰觸發(fā)排卵,因此GnRH聯(lián)合HCG利于促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡的形成,可提高PCOS患者排卵質(zhì)量[11]。

在PCOS患者性腺軸功能紊亂,因不規(guī)律月經(jīng)及無(wú)排卵月經(jīng)周期,常有不完善的E2、P分泌,E2、P呈較高水平,LH呈較低水平,刺激免疫應(yīng)答,促進(jìn)自身免疫發(fā)展[12-13]。Foroozanfard等[14]認(rèn)為,IVF-ICSI周期中妊娠結(jié)局可能受E2、P超生理濃度的影響。本研究?jī)山M誘發(fā)排卵日E2、P均低于治療前, LH高于治療前,且觀察組E2水平低于對(duì)照組,P/E2高于對(duì)照組,表明HCG或GnRH均能有效改善PCOS患者性激素水平,促進(jìn)排卵,而GnRH改善效果更佳。HCG可持續(xù)刺激受體7～9 d,且HCG較LH受體親和力更強(qiáng),因而HCG可放大與延長(zhǎng)LH的作用,使小卵泡延遲排卵,促進(jìn)排卵周期中多個(gè)黃體形成。曲普瑞林則為天然GnRH類似物,與GnRH受體結(jié)合后形成有生物活性的激素受體復(fù)合物,促使垂體產(chǎn)生內(nèi)源性LH峰、FSH峰,刺激FSH及LH釋放,較好改善患者激素水平[15]。也有研究[16-17]發(fā)現(xiàn),GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑可能引起P水平升高,其機(jī)制與卵泡晚期成熟卵泡數(shù)及P分泌量有關(guān)[17],PCOS患者內(nèi)分泌狀態(tài)有明顯異質(zhì)性,無(wú)法完全控制隱匿性LH峰,LH峰的異常升高則常伴隨P升高,同時(shí)出現(xiàn)于HCG日之前,影響卵子受精率與胚胎卵裂率。本研究未檢測(cè)到兩組誘發(fā)排卵日P水平升高現(xiàn)象,可能是因?yàn)椴捎昧遂`活劑量的GnRH激動(dòng)劑方案,依據(jù)LH、P水平調(diào)整劑量,較好地控制了患者內(nèi)源性隱匿性LH峰的出現(xiàn)。此外在應(yīng)用GnRH時(shí),對(duì)PCOS患者E2下降應(yīng)密切檢測(cè)卵泡及激素變化,若GnRH減量導(dǎo)致E2下降時(shí)需及時(shí)增加GnRH用量,而GnRH對(duì)LH的過(guò)低抑制也可能影響卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜容受性與黃體功能,如何適當(dāng)補(bǔ)充LH活性是后期研究重點(diǎn)[18]。

PCOS患者誘發(fā)排卵過(guò)程中最關(guān)鍵問(wèn)題為避免過(guò)早排卵或OHSS發(fā)生,本研究中觀察組受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均高于對(duì)照組,而OHSS、下周期囊腫發(fā)生率低于對(duì)照組,與劉寶蓮等[19]結(jié)果相近。表明GnRH可有效改善PCOS不孕癥患者妊娠結(jié)局,滿足IVF-ICSI對(duì)受精質(zhì)量、卵裂效果、優(yōu)質(zhì)胚胎的需求,提高臨床妊娠率。HCG因上調(diào)生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維生長(zhǎng)因子,加上半衰期長(zhǎng)等因素更易發(fā)生OHSS,而GnRH可同時(shí)刺激FSH、LH釋放,誘發(fā)內(nèi)源性LH峰短且激活LH受體能力弱,加上不上調(diào)VEGF,因此能明顯降低OHSS率[20]。此外長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)后人工周期可能通過(guò)多途徑協(xié)同作用改善患者子宮內(nèi)膜容受性,長(zhǎng)效GnRH-a能持續(xù)作用于丘腦,最初可興奮垂體,使得促性腺激素分泌增加,后因GnRH-a受體不斷消耗,垂體對(duì)GnRH-a“脫敏”,抑制FSH、LH分泌,繼而達(dá)到“卵巢去勢(shì)”作用；同時(shí)與單純?nèi)斯ぶ芷诒容^,長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)后可完全抑制內(nèi)源性雌激素、LH釋放,避免高雌激素環(huán)境、高LH水平對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的不良影響,利于胚胎早期種植,提高妊娠率及受精質(zhì)量,誘發(fā)優(yōu)質(zhì)排卵。

綜上所述,GnRH長(zhǎng)效激動(dòng)方案對(duì)PCOS不孕癥患者的療效較好,能較好調(diào)節(jié)患者性激素水平,提高誘發(fā)排卵效果及臨床妊娠率,改善妊娠結(jié)局。