獲諾獎(jiǎng)十年后，端粒仍未照亮長壽研究之路

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我們?nèi)晕磳さ们啻褐?/p>

衰老的難題令人著迷，而面對人口老齡化，我們需要一些新思路。

我們的細(xì)胞有一個(gè)基因沙漏。細(xì)胞通過分裂來維持生命，而分裂得到的細(xì)胞中的23對染色體幾乎完全一致，但存在一種意有所指的變化：每次分裂后細(xì)胞染色體會縮短一點(diǎn)點(diǎn)。

十年前，一組科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)了這種持續(xù)縮短的DNA序列——端粒——獲得諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，它位于染色體末端。細(xì)胞的分裂存在一個(gè)極限，稱作海弗里克極限，在細(xì)胞經(jīng)歷過一定次數(shù)的分裂后，其端粒變得過短，這時(shí)的細(xì)胞便自知是時(shí)候平和地走向終點(diǎn)了。當(dāng)細(xì)胞逐漸死亡，器官所剩的時(shí)間消失殆盡，我們也就身亡命殞。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)家們眾志成城，試圖理解端粒，以及能夠重建端粒的蛋白端粒酶對衰老的意義。如果能夠翻轉(zhuǎn)我們的生物沙漏，或許我們的細(xì)胞就能夠持續(xù)復(fù)制更長的時(shí)間，器官老化的時(shí)間也會延緩，壽命便會延長。

這項(xiàng)獲諾貝爾獎(jiǎng)的研究最早由伊麗莎白·布萊克本（Elizabeth Blackburn）開始于20世紀(jì)70年代，但經(jīng)過了40年的努力，我們?nèi)匀徊磺宄ㄟ^端粒來阻止衰老是否安全有效。

但這并沒有阻止一些科學(xué)家試圖通過人工延長端粒來實(shí)現(xiàn)長壽：據(jù)OneZero公司報(bào)道，堪薩斯州的生物技術(shù)創(chuàng)新公司Libella基因治療公司于2019年12月宣布開展一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)，測試一種延長端粒的基因療法。

這一手段迄今為止只在小鼠中進(jìn)行過實(shí)驗(yàn)，且無處不透露出人類返老還童的愿望。但隨著研究愈加深入，端粒展現(xiàn)出愈加復(fù)雜的意義：有證據(jù)表明端粒在人類健康方面有重要的作用，而細(xì)胞分裂并非其逐漸縮短的唯一原因。在科學(xué)家能夠安全地控制端粒來促進(jìn)人類健康之前，還有很多問題亟待解決。

逆轉(zhuǎn)時(shí)間的代價(jià)

端粒酶也是抗衰老策略的一部分。1984年的圣誕節(jié)，布萊克本的同事卡羅爾·格雷德（Carol Greider）發(fā)現(xiàn)了這種能夠組建端粒的蛋白。

端粒酶對分裂速度較快的細(xì)胞至關(guān)重要，譬如血細(xì)胞、消化道上皮細(xì)胞和精卵細(xì)胞。這些細(xì)胞再生速度極快，因此需要酶來定期重建這一染色體末端的帽狀結(jié)構(gòu)。

人體內(nèi)其他種類的細(xì)胞不應(yīng)該有端粒酶，因?yàn)槿绻肆Ｃ复嬖冢敲蠢碚撋线@些細(xì)胞的端粒就永遠(yuǎn)不會縮短，其分裂次數(shù)便輕易超越了海弗里克極限。

這提示了一個(gè)嚴(yán)重的問題：端粒酶出現(xiàn)在了不該出現(xiàn)的細(xì)胞中，意味著癌變的可能。

“大約90%～95%的癌癥在腫瘤發(fā)生過程中，端粒酶會被再激活?！辈ㄊ款D丹娜-法伯癌癥研究所首席科學(xué)家馬蘇德·薩瑪斯（Masood Shammas）說。在癌癥細(xì)胞擴(kuò)散時(shí)，它們建立起端粒備份，因此得到了持續(xù)分裂的能力。

這意味著通過操縱端粒酶來延長壽命——像Libella基因治療公司所嘗試的，將包含編碼端粒酶基因的病毒注射給患者——會有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

另一方面來說，這也提示我們可以嘗試阻斷端粒酶來治療癌癥。薩瑪斯與Geron公司合作進(jìn)行了靶向端粒酶藥物的臨床試驗(yàn)。他們的原始藥物在小鼠模型中取得了成功，但在人體早期臨床試驗(yàn)中卻出現(xiàn)了一些嚴(yán)重的副作用，以失敗告終。因此他們停止測試這一策略，期待可以找出只靶向癌細(xì)胞的方法。

踩下剎車

另一種策略并非重建端粒，而是減緩其縮短的速度?？茖W(xué)家想知道除了生理情況下的細(xì)胞分裂外，還有什么會導(dǎo)致端粒的縮短?；蛟S限制這些因素能夠減緩衰老的速度，也不會意外激活癌癥相關(guān)的通路。

科學(xué)家們?nèi)栽趯ふ矣欣跍p緩端粒縮短的方法。似乎日常生活中有很多活動會影響端粒的長度。薩瑪斯表示：“任何破壞DNA的事件都會影響到端粒?！?/p>

由于端粒位于染色體的尾端，暴露在外的程度更高，因此更為脆弱。吸煙，飲酒，以及食用油炒的紅肉——這些都會產(chǎn)生能夠結(jié)合并扭曲DNA的分子——可能會損傷端粒。同樣的，對所有已知的致癌物質(zhì)而言也是如此。

當(dāng)然這并不是說這些行為所導(dǎo)致的結(jié)果是立竿見影的，或者說必然導(dǎo)致端粒的縮短或癌癥的出現(xiàn)。這些行為在一生中的累積效應(yīng)，加上一些仍未明確的因素，才是我們應(yīng)該警惕的。無論如何，臨床醫(yī)生也總是推薦避免這些行為。

令人驚訝的是，有一個(gè)富有生命力的行為也會導(dǎo)致端粒的縮短，那就是懷孕。

華盛頓大學(xué)生物人類學(xué)家丹·艾森伯格（Dan Eisenberg）研究了孕婦在懷孕期間端粒的變化情況。他的團(tuán)隊(duì)2018年發(fā)表了一項(xiàng)在菲律賓進(jìn)行的大型隊(duì)列研究，結(jié)果顯示在控制年齡變量后，懷孕次數(shù)越多，端粒的長度越短。每次懷孕導(dǎo)致端?？s短的長度相當(dāng)于4年端粒縮短的長度。

這可能是因?yàn)閼言袑C(jī)體有相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。養(yǎng)育一個(gè)胎兒所消耗的能量差不多是正常情況下的兩倍。艾森伯格認(rèn)為：用于長期保持和修復(fù)細(xì)胞的能量會有所減少。

這么看來，生育似乎成了一種懲罰，這一點(diǎn)在進(jìn)化角度了來看無疑是反直覺的，但或許是一種必要的交易。艾森伯格解釋說，以端粒輕微縮短的代價(jià)將新基因播散出去是值得的。畢竟進(jìn)化也保留了我們在生育年齡結(jié)束后的過程。我們也通過懷孕獲得了某種意義上的永生。

貿(mào)然定論

通過改變生活習(xí)慣來阻止端?？s短聽起來不那么吸引人。研究者至今發(fā)現(xiàn)的唯一能夠輕微自然延長端粒的方法就是鍛煉。薩瑪斯說：“唯一能夠自然地激活端粒酶活性的方法就是保持定期鍛煉?！钡渲械膴W秘仍未被揭曉，而這也不是說去健身就能推遲衰老。

讓我們回到Libella基因治療公司現(xiàn)在推廣的一種端粒療法。四十載端粒研究并沒有給出除了“減少紅肉的攝入”和“定期鍛煉”之外的建議，不難理解恐懼衰老的人們會被一些尚未成熟的療法所吸引。

據(jù)OneZero報(bào)道，Libella基因治療公司的研究將于2020年初在哥倫比亞進(jìn)行。這可能是為了避開美國食品藥品管理局（FDA）的監(jiān)管，F(xiàn)DA要求臨床試驗(yàn)要設(shè)立機(jī)構(gòu)審查委員會來保證試驗(yàn)參與者的安全。通常情況下，F(xiàn)DA監(jiān)管的臨床試驗(yàn)需要先進(jìn)行至少兩種的動物實(shí)驗(yàn)來證明安全性和有效性。但至今，Libella基因治療公司的研究成果僅僅來自小鼠。

這項(xiàng)研究，尤其是其中的倫理問題讓許多專家皺眉，試驗(yàn)需要參與者為這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的療法承擔(dān)一定費(fèi)用，公司對每位參加者收取100萬美元，其中5位是健康但面臨衰老問題者，5位患有阿爾茲海默癥，還有5位患有心血管疾病。

這項(xiàng)研究向我們提出了一個(gè)問題：衰老是否是一種疾病，又是否需要進(jìn)行治療?！叭魏渭膊《紝?yīng)存在一種無疾病狀態(tài)，”奧胡斯大學(xué)生物老年病學(xué)家蘇雷什·瑞坦（Suresh Rattan）說，“衰老的原因是生命本身，那么在這種情況下，我們要以什么條件作為治愈的標(biāo)準(zhǔn)呢？”進(jìn)化并沒有賦予我們永生的能力。