戰(zhàn)斗或逃跑的壓力如何使頭發(fā)變白？

編譯 楚云川

小鼠交感神經(jīng)系統(tǒng)在受到壓力時發(fā)出的信號會導致其毛囊中的干細胞數(shù)量減少。這一發(fā)現(xiàn)揭示了為什么壓力會使頭發(fā)過早變白。

據(jù)說瑪麗·安托瓦內(nèi)特（Marie Antoinette，法王路易十六的王后）在被砍頭的前一晚頭發(fā)全白了。這個故事可能是杜撰的，但頭發(fā)迅速變白的現(xiàn)象，現(xiàn)在被廣泛稱為瑪麗·安托瓦內(nèi)特綜合征。人們通常認為，這是由壓力造成的——這種現(xiàn)象最好的例證或許是國家元首就任前后的照片。然而，衰老、遺傳因素和壓力對頭發(fā)變白的相關性影響尚不清楚，部分原因是缺乏對該過程的機理認識。許雅捷領先的團隊在《自然》雜志上發(fā)表文章，指出經(jīng)受壓力導致小鼠早生華發(fā)的機制。

每個人的頭皮上平均有10萬個毛囊，在人群中可以找到各種各樣的頭發(fā)顏色。頭發(fā)的顏色是由一種叫作黑素細胞的細胞決定的，這種細胞會產(chǎn)生不同的吸收陽光的黑色素組合。黑素細胞來源于黑素細胞干細胞，后者位于毛囊的一個部位，被稱為隆起處。正常的頭發(fā)周期分為三個階段：毛囊再生（生長期）、退化（退化期）和休止（休止期）。黑素細胞的產(chǎn)生早于生長期（圖a）。隨著年齡的增長，黑素細胞干細胞總量逐漸減少，因此，色素沉著的頭發(fā)會變成“鹽和胡椒色”，然后變成灰色，最后在所有毛囊的色素完全喪失后變成白色。

除了衰老，還有幾個因素會導致人過早變老，包括飲食不足、斑禿或白癜風等疾病，以及壓力過大。研究人員著手測試壓力在小鼠衰老過程中的作用。他們讓這些動物在毛發(fā)生長的不同階段接觸三種不同的壓力源——疼痛、克制和心理壓力模型。每一個應激源都會引起隆起區(qū)黑素細胞干細胞的耗竭，最終導致白發(fā)斑塊的形成。

流行的理論認為，壓力導致的衰老包括激素（如皮質(zhì)酮）或自身免疫反應。許雅捷團隊研究了這些潛在的機制，首先是通過阻止皮質(zhì)酮信號傳遞，然后是通過對免疫系統(tǒng)受損的動物施加壓力。在這兩種情況下，應激后均出現(xiàn)頭發(fā)灰白，表明皮質(zhì)酮和自身免疫反應都會引起黑素細胞干細胞耗竭。然而，作者發(fā)現(xiàn)黑素細胞干細胞表達β2腎上腺素性受體，對去甲腎上腺素產(chǎn)生應答，這種神經(jīng)遞質(zhì)分子參與了對壓力的“戰(zhàn)或逃”反應。這種受體的缺失，特別是在黑素細胞干細胞中，完全阻止了壓力誘導的衰老。

腎上腺是循環(huán)系統(tǒng)去甲腎上腺素的主要來源。但令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，切除這些腺體并不能阻止老鼠在壓力下頭發(fā)變灰。

去甲腎上腺素的另一個來源是交感神經(jīng)系統(tǒng)，它在應對壓力時非常活躍，并驅(qū)動著戰(zhàn)斗或逃跑反應。張冰和同事們發(fā)現(xiàn)，隆起區(qū)域是由交感神經(jīng)細胞高度支配的，使用神經(jīng)毒素分子切除交感神經(jīng)系統(tǒng)，或者阻斷交感神經(jīng)細胞去甲腎上腺素的釋放，可以防止壓力導致的衰老。接下來，作者們構建了一些交感神經(jīng)元可以被強烈激活的小鼠，并發(fā)現(xiàn)這些小鼠的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活會導致它們在沒有壓力的情況下毛發(fā)變灰?？傊?，這些結果表明，從活躍的交感神經(jīng)元釋放的去甲腎上腺素觸發(fā)了黑素細胞干細胞的耗竭（圖b）。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，一個區(qū)域變灰的傾向與其交感神經(jīng)支配水平相關。

交感神經(jīng)活動究竟是如何引起毛囊中黑素細胞干細胞的耗竭呢？正常情況下，這些干細胞處于休眠狀態(tài)，直到頭發(fā)需要重新生長。然而，當研究人員用熒光蛋白標記追蹤黑素細胞干細胞時，他們發(fā)現(xiàn)黑素細胞干細胞的增殖和分化在極端壓力或高去甲腎上腺素水平暴露下顯著增加。這導致黑素細胞從隆起處大量遷移，并沒有留下任何剩余的干細胞。為了進一步證實這一結果，研究人員從藥理學和遺傳學上抑制了黑素細胞干細胞的增殖。當細胞增殖被抑制時，壓力對黑素細胞干細胞增殖、分化和遷移的影響被阻斷。

許雅捷領銜的研究團隊提出了這樣幾個問題。例如，黑素細胞干細胞在壓力作用下消耗的機制是否與衰老過程中導致毛發(fā)變白的機制相同？未來的實驗將在更長的時間內(nèi)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動，以確定是否可以延緩或加速與年齡相關的毛發(fā)變白。也許，在沒有交感神經(jīng)信號的情況下，黑素細胞干細胞有能力無限補充，這為延緩衰老相關性毛發(fā)變白指明了一條道路。

如果它們或細胞構成利基表達β2腎上腺素能受體，其他的干細胞池是否同樣容易受到干細胞耗竭對壓力的反應的影響？支持這一觀點的是，作為產(chǎn)生血液和免疫細胞的造血干/祖細胞，駐留在含有基質(zhì)細胞的骨髓壁龕中，交感神經(jīng)系統(tǒng)對這些細胞的刺激導致造血祖細胞離開它們的生態(tài)位。也許，就像黑素細胞干細胞一樣，壓力會消耗造血干細胞/祖細胞——這可以部分解釋為什么在長期慢性的壓力下免疫功能會受損。這是一個開放的問題。

考慮由壓力引起的頭發(fā)變白可能帶來的進化優(yōu)勢是很有趣的。因為灰白頭發(fā)通常與年齡有關，所以它可能與經(jīng)驗、領導力和信任度有關。例如，成年雄性銀背山大猩猩在完全成熟后背上會有灰色的毛發(fā)，它們可以繼續(xù)領導一支大猩猩部隊。也許一種動物承受了足夠的壓力而“獲得”了白頭發(fā)，它在社會秩序中的地位就會高于通常由其年齡所賦予的地位。

將壓力、戰(zhàn)斗或逃跑、干細胞耗竭和早生華發(fā)之間的連接點聯(lián)系起來，為未來的研究開辟了幾條道路。除了開發(fā)抗衰老療法，許雅捷領銜的團隊還承諾要引領更好地了解壓力是如何影響其他干細胞池及其微生態(tài)的。