PHEIC：新型冠狀病毒肺炎疫情暴發(fā)

編譯 李升偉

2019年底，一種全新的冠狀病毒悄然出現(xiàn)。2020年2月11日，國際病毒分類委員會(huì)（ICTV）將其命名為SARS-CoV-2。當(dāng)日，世界衛(wèi)生組織將這種病毒導(dǎo)致的疾病命名為COVID-19。2月21日，中國國家衛(wèi)健委采用了這一英文名稱，中文名稱仍采用“新型冠狀病毒肺炎”。此前的1月31日，世界衛(wèi)生組織已宣布這次發(fā)生于中國武漢的新型冠狀病毒肺炎疫情為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC）。

“冠狀病毒”一詞最初對(duì)許多人來說并不熟悉，但大多數(shù)人都遭遇過這些病毒的較溫和的種類，其中4種毒株導(dǎo)致約1/5的普通感冒病例。其他類型導(dǎo)致某些動(dòng)物種群特有的流行性疾病。2003年之前，所有已知的人類變種引起的疾病都非常輕微，以至于對(duì)冠狀病毒的研究幾乎是死水一潭。

2003年，當(dāng)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）在中國暴發(fā)后病原體被確認(rèn)為冠狀病毒時(shí)，這一切都改變了?！斑@個(gè)領(lǐng)域的每個(gè)人都為之震驚，”賓夕法尼亞大學(xué)的微生物學(xué)家蘇珊·維斯（Susan Weiss）說，“人們開始真正關(guān)心這類病毒?！蹦谴伪┌l(fā)被認(rèn)為是由于一種冠狀病毒從動(dòng)物——很可能是果子貍——傳染給人類，導(dǎo)致了一種人畜共患的疾病。2012年，另一種病毒從駱駝身上傳染給人類，引發(fā)了中東呼吸綜合征（MERS），更是讓這些病毒得到了人們的重視。到目前為止，這種疾病已經(jīng)導(dǎo)致858人死亡，主要是在沙特阿拉伯，約占感染者總數(shù)的34%。

SARS病毒、MERS病毒和新型冠狀病毒幾乎肯定都起源于蝙蝠。對(duì)SARS-CoV-2基因組的最新分析發(fā)現(xiàn)，它與中國特定蝙蝠物種中先前鑒定出的一種冠狀病毒RNA有96%的相同度。愛荷華大學(xué)的微生物學(xué)家斯坦利·佩爾曼（Stanley Perlman）說：“這些病毒在蝙蝠體內(nèi)漂浮了很長時(shí)間，并沒有使蝙蝠生病?！敝袊錆h的華南海鮮市場(chǎng)上沒有蝙蝠出售，但目前的疫情被認(rèn)為是從那里開始的，這表明可能涉及一個(gè)中間宿主物種。這種情況是病毒暴發(fā)的常見特征。這些宿主可能通過促進(jìn)更多或不同的突變來增加病毒的遺傳多樣性。

冠狀病毒解析

什么是冠狀病毒？是什么決定了它是否、何時(shí)、如何傳染給人類以及達(dá)到怎樣的傳染程度呢？是什么讓普通感冒和新型冠狀病毒肺炎這種致命疾病有如此巨大的區(qū)別呢？自從2003年這些病毒首次作為嚴(yán)重的全球健康威脅出現(xiàn)以來，科學(xué)家一直在對(duì)它們進(jìn)行分子生物學(xué)研究，試圖回答這些問題。

冠狀病毒是有包膜的單鏈RNA病毒，這意味著它們的基因組由一條RNA鏈（而不是DNA）組成，每個(gè)病毒顆粒都包裹在一個(gè)蛋白質(zhì)“包膜”中。病毒基本上都做同樣的事情：侵入一個(gè)細(xì)胞中，利用其中的一些成分復(fù)制出它們自己的很多拷貝，在細(xì)胞崩解后，這些復(fù)制的病毒又去感染其他細(xì)胞。但RNA復(fù)制通常缺乏細(xì)胞復(fù)制DNA時(shí)使用的糾錯(cuò)機(jī)制，因此RNA病毒在復(fù)制過程中會(huì)出錯(cuò)。冠狀病毒是所有RNA病毒中基因組最長的——由3萬個(gè)堿基組成——病原體復(fù)制的材料越多，出錯(cuò)的機(jī)會(huì)就越多。結(jié)果是這些病毒突變得非常快，一些突變可能被賦予新的特性，比如感染新細(xì)胞類型或者新物種的能力。

冠狀病毒顆粒由四種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組成：核衣殼、包膜、膜和刺突。核衣殼形成遺傳核心，包裹在一個(gè)由包膜和膜蛋白形成的球體中。刺突糖蛋白形成棒狀突起，突出分布在整個(gè)球外表上，類似于王冠或太陽的日冕——因此得名為冠狀病毒。這些突起與宿主細(xì)胞上的受體結(jié)合，決定了病毒可以感染的細(xì)胞類型，從而也決定了病毒可以感染物種的范圍。

引起感冒的冠狀病毒和引起嚴(yán)重疾病的冠狀病毒之間的主要區(qū)別是前者主要感染上呼吸道（鼻子和喉嚨），而后者在下呼吸道（肺）大量繁殖并可導(dǎo)致肺炎。SARS病毒與一種名為ACE2的受體結(jié)合，而MERS病毒與一種名為DPP4的受體結(jié)合，兩者都被發(fā)現(xiàn)于肺細(xì)胞中。這些受體在組織和器官中分布的差異可能是導(dǎo)致這兩種疾病之間差異的原因，例如MERS比SARS更致命，而且有更明顯的胃腸道癥狀。然而，MERS病毒的感染性并不強(qiáng)，這也可能是一種受體相關(guān)性特性。愛丁堡大學(xué)的病毒學(xué)家克里斯汀·泰特-卡爾德（Christine Tait-Burkard）說：“DPP4在下支氣管（通向肺部的氣道）中高度表達(dá)，所以必然有大量病毒進(jìn)入，因?yàn)槲覀兊臍獾婪浅Ｉ朴谶^濾病原體。需要長時(shí)間、高強(qiáng)度的暴露才能到達(dá)肺部，這就是我們看到與駱駝密切接觸的人才會(huì)生病的原因?！?/p>

相反，由于病原體更容易進(jìn)出上呼吸道，在那里復(fù)制的病毒感染性更強(qiáng)。此外，“病毒在不同溫度下復(fù)制的能力有很大的不同，因?yàn)樯虾粑栏湟恍碧┨?伯卡爾德說，“如果病毒在這些溫度下更穩(wěn)定，它就不會(huì)進(jìn)入下呼吸道?！彼a(bǔ)充說，下呼吸道也是一個(gè)生化和免疫上更惡劣的環(huán)境。對(duì)SARS-CoV-2的分析表明，與SARS病毒一樣，這種新病毒利用ACE2獲得進(jìn)入細(xì)胞的入口。這種觀察與這樣的事實(shí)相吻合：到目前為止，該病毒的致死率低于中東呼吸綜合征。（目前估計(jì)的新型冠狀病毒肺炎死亡率約為2%，但隨著疫情的展開和檢測(cè)到更多病例，這一數(shù)字可能會(huì)發(fā)生變化。）

然而，情況很快變得復(fù)雜起來，因?yàn)槭褂孟嗤荏w的病毒可能導(dǎo)致截然不同的疾病。一種名為NL63的人類冠狀病毒與SARS病毒結(jié)合在同一受體上，但只會(huì)導(dǎo)致上呼吸道感染，而SARS病毒主要感染下呼吸道?！盀槭裁磿?huì)這樣？我們還不知道。”佩爾曼說。另一個(gè)令人好奇的現(xiàn)象是，ACE2受體普遍存在于心臟，但SARS病毒不會(huì)感染心臟細(xì)胞。南非西開普大學(xué)的分子生物學(xué)家伯特蘭姆·菲爾?。˙urtram Fielding）說：“這是一個(gè)明確的跡象，表明其他受體、也稱輔助受體也參與其中?！辈《九c受體結(jié)合只是進(jìn)入細(xì)胞過程的第一步。當(dāng)病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合時(shí)，它們開始一起變形，而且其他病毒蛋白可能與其他受體結(jié)合?！熬瓦M(jìn)入細(xì)胞的效率而言，不僅僅只有一種主要的受體，”菲爾丁說，“可能還有其他受體。”

免疫系統(tǒng)的軍備競賽

冠狀病毒的另一個(gè)重要特征是它們的“輔助”蛋白質(zhì)，它們似乎參與了逃避宿主的先天免疫應(yīng)答——身體防御機(jī)制的前線。當(dāng)細(xì)胞檢測(cè)到入侵者并釋放干擾病原體復(fù)制的干擾素時(shí)，這種應(yīng)答就會(huì)啟動(dòng)。干擾素觸發(fā)抗病毒活性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從停止宿主蛋白合成到誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。不幸的是，這些進(jìn)程中的大多數(shù)也不利于宿主?！八鶎?dǎo)致的很多疾病實(shí)際上是一種免疫反應(yīng)，又稱炎癥反應(yīng)，這是由病毒誘導(dǎo)出的破壞性的東西，”維斯說，“這也將決定一種病毒的毒性有多大：它會(huì)誘導(dǎo)多大程度的破壞性免疫應(yīng)答，而不僅僅只是一種保護(hù)性應(yīng)答?！边@個(gè)問題也是為什么其引發(fā)的醫(yī)療狀況如此重要的原因。迄今為止，死于這種新型冠狀病毒的大多數(shù)人都患有合并癥，如自身免疫性疾病或繼發(fā)性感染?！耙坏┪覀兊南忍烀庖呦到y(tǒng)忙于與病毒做斗爭，這種合并癥就會(huì)變得更加普遍，”泰特-伯卡爾德說，“這就是為什么重要的是治療患者的合并癥，并給他們服用抗生素來阻止細(xì)菌感染?！?/p>

當(dāng)然，免疫應(yīng)答的目的在于消滅入侵者，而病毒對(duì)此具有應(yīng)對(duì)措施。這一特征似乎是在各種冠狀病毒中最不同的?！斑@些病毒關(guān)系密切，但它們有不同的輔助蛋白，”維斯說，“它們已經(jīng)進(jìn)化到關(guān)閉（先天免疫）應(yīng)答的各個(gè)方面。”一些研究人員認(rèn)為，蝙蝠之所以攜帶冠狀病毒，是因?yàn)樗鼈儾粫?huì)積累像人類那樣強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。泰特-伯卡爾德說：“蝙蝠體內(nèi)有大量信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，它們?cè)谌梭w內(nèi)可以提醒我們的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，而在蝙蝠體內(nèi)卻受到了抑制，免疫反應(yīng)減弱，所以蝙蝠不會(huì)生病。”蝙蝠不會(huì)做出反應(yīng)，而是保持一種持續(xù)的低水平應(yīng)答，這可能有助于病毒的進(jìn)化?！埃穑┯幸环N持續(xù)的干擾素表達(dá)，它會(huì)選擇那些擅長逃避這種應(yīng)答的病毒，”泰特-伯卡爾德說，“所以蝙蝠是非常善于隱藏病毒的很好的選擇壓力容器?！?/p>

然而，輔助蛋白還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有被完全了解?！八鼈兛梢詮囊恍┎《局腥コ粫?huì)影響病毒的生長能力，”佩爾曼說，“你會(huì)想象你有一種蛋白質(zhì)是對(duì)抗免疫應(yīng)答的關(guān)鍵，如果你把它拿出來，免疫應(yīng)答就會(huì)贏——但事實(shí)未必如此?！币恍┭芯咳藛T認(rèn)為，輔助蛋白會(huì)影響冠狀病毒的致死性。有研究表明，去除SARS病毒的一種輔助蛋白并沒有改變此病毒的復(fù)制效率，但它的致病性降低了。菲爾丁說：“大量病毒仍然會(huì)得到制造，但危害似乎小多了。”

流感病毒

泰特-伯卡爾德說，冠狀病毒確實(shí)具有糾正基因錯(cuò)誤的能力，但它忽略了它們基因組的某些區(qū)域。因此，有兩個(gè)部分特別容易發(fā)生突變：編碼刺突糖蛋白和輔助蛋白區(qū)域的部分?！霸谶@兩個(gè)區(qū)域，冠狀病毒允許出現(xiàn)許多錯(cuò)誤，這推動(dòng)了它們的進(jìn)化，因?yàn)樗鼈冊(cè)O(shè)法與新的受體結(jié)合，逃避新系統(tǒng)的免疫應(yīng)答?！碧┨?伯卡爾德說，“這就是冠狀病毒很擅長從一個(gè)物種跳到另一個(gè)物種的原因。”

新型冠狀病毒肺炎與流感的比較

科學(xué)家研究季節(jié)性流感已有幾十年了。根據(jù)美國疾控中心（CDC）的數(shù)據(jù)，僅在美國，這個(gè)冬季流感就已導(dǎo)致約1 900萬人患病，18萬人住院，1萬人死亡。盡管很危險(xiǎn)，但我們對(duì)流感病毒有很多了解，知道每個(gè)季節(jié)會(huì)發(fā)生什么。相比之下，人們對(duì)SARSCoV-2知之甚少，因?yàn)樗铝?。這意味著SARS-CoV-2在其傳播范圍和致死人數(shù)方面還是一個(gè)未知數(shù)。

1月31日，美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）博士在白宮新聞發(fā)布會(huì)上說：“盡管流感的發(fā)病率和死亡率很高，但季節(jié)性流感有其確定性。我可以肯定地告訴你們，隨著進(jìn)入3月和4月，流感病例將會(huì)下降。你可以相當(dāng)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)死亡率和住院治療的范圍。目前的問題是，還有很多未知因素?！?/p>

科學(xué)家們正在競相尋找有關(guān)SARS-CoV-2的更多信息，隨著新信息的出現(xiàn)，我們對(duì)該病毒及其構(gòu)成的威脅的理解可能會(huì)發(fā)生變化。以下是SARS-CoV-2與流感病毒引發(fā)疾病的各項(xiàng)指標(biāo)的比較。

癥狀與嚴(yán)重程度 季節(jié)性流感病毒（包括A型和B型流感病毒）和SARS-CoV-2都是導(dǎo)致呼吸道疾病的傳染性病毒。據(jù)美國CDC介紹，典型的流感癥狀包括發(fā)燒、咳嗽、喉嚨痛、肌肉酸痛、頭痛、流鼻涕或鼻塞、疲勞，有時(shí)還會(huì)嘔吐和腹瀉。流感癥狀常常突然出現(xiàn)。大多數(shù)患流感的人可以在短至兩周時(shí)間內(nèi)康復(fù)。但是對(duì)一些人來說，流感會(huì)引起并發(fā)癥，包括肺炎。美國CDC的數(shù)據(jù)顯示，到目前為止，在這個(gè)流感季節(jié)，約有1%的美國人出現(xiàn)了足以住院治療的重癥癥狀，與上個(gè)季節(jié)的比例相似。

隨著SARS-CoV-2的到來，醫(yī)生們正在試圖了解該疾病癥狀和嚴(yán)重程度的全貌。1月30日發(fā)表在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上的一項(xiàng)針對(duì)約100名新型冠狀病毒肺炎患者的最新研究顯示，最常見的癥狀是發(fā)燒、咳嗽和氣短。在該研究中，只有大約5%的患者報(bào)告說喉嚨痛和流鼻涕，只有1%～2%的患者報(bào)告說腹瀉、惡心和嘔吐。世界衛(wèi)生組織2月4日發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在中國迄今報(bào)告的2萬多起病例中，約有14%被列為嚴(yán)重病例。需要注意的是，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的說法，由于呼吸道病毒引起類似癥狀，僅根據(jù)癥狀很難區(qū)分不同的呼吸道病毒。

死亡率 美國CDC的數(shù)據(jù)顯示，到目前為止，美國這個(gè)流感季節(jié)大約有0.05%的流感患者死于流感病毒。新型冠狀病毒性肺炎的死亡率仍不清楚，但似乎高于流感。在整個(gè)疫情期間，新型冠狀病毒肺炎的死亡率約為2%。不過，美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長亞歷克斯·阿扎爾（Alex Azar）在1月28日的新聞發(fā)布會(huì)上表示，有關(guān)政府部門注意到，在疫情開始時(shí)，最初確定的病例“傾向于嚴(yán)重”，這可能會(huì)讓死亡率看起來比實(shí)際要高。阿扎爾說，隨著發(fā)現(xiàn)更多輕微病例，死亡率可能會(huì)下降。

病毒傳播 科學(xué)家用來確定病毒傳播難易程度的指標(biāo)被稱為“基本再生數(shù)”，即R0，這是對(duì)從單個(gè)感染者身上感染病毒的平均人數(shù)的估計(jì)值。據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道，流感的R0值約為1.3?？茖W(xué)家仍在努力確定SARS-CoV-2的R0值。1月29日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJ）上的一項(xiàng)研究估計(jì)，這種新型冠狀病毒的R0值為2.2，這意味著每個(gè)感染者平均傳播病毒給了2.2人。需要注意的是，R0不一定是常數(shù)。R0這個(gè)估計(jì)值可能因地點(diǎn)不同而不同，它的決定因素包括人們相互接觸的頻率以及為減少病毒傳播所做的努力等。

感染風(fēng)險(xiǎn) 美國CDC估計(jì)，平均每個(gè)季節(jié)約有8%的美國人感染流感。目前美國COVID-19病例并不多。盡管如此，美國CDC表示：SARS-CoV-2等新出現(xiàn)的病毒總是會(huì)引起公共衛(wèi)生關(guān)注。該機(jī)構(gòu)說，目前還不清楚美國的情況將會(huì)如何展開。一些人，如衛(wèi)生保健工作者，由于暴露于SARS-CoV-2而導(dǎo)致病毒感染風(fēng)險(xiǎn)增高。

大流行 值得注意的是，每年都會(huì)暴發(fā)的季節(jié)性流感，不應(yīng)與大流行流感或一種與通常流行的流感毒株迥然不同的新型病毒的全球暴發(fā)混為一談。這種情況發(fā)生在2009年的豬流感大流行期間，據(jù)美國CDC估計(jì)，全球死于豬流感的人數(shù)在15.1萬至57.5萬人之間。由于大多數(shù)病例發(fā)生在中國，COVID-19疫情尚未被宣布為大流行。但在1月30日，世界衛(wèi)生組織宣布這一疫情為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，該聲明主要是由于擔(dān)心病毒會(huì)傳播到衛(wèi)生系統(tǒng)較弱的國家。

預(yù)防 季節(jié)性流感有疫苗可以預(yù)防感染，但與之不同的是，SARS-CoV-2沒有疫苗。但美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員處于研發(fā)此類疫苗的早期階段。官員們計(jì)劃盡快啟動(dòng)SARS-CoV-2疫苗的一期臨床試驗(yàn)?？傮w而言，美國CDC建議采取以下措施，以防止呼吸道病毒（包括冠狀病毒和流感病毒）的傳播：經(jīng)常用肥皂和水洗手，時(shí)間至少長達(dá)20秒；避免用未洗凈的手觸摸眼睛、鼻子和嘴巴；避免與病人密切接觸；生病時(shí)待在家里；對(duì)經(jīng)常接觸的物體和表面進(jìn)行清潔和消毒。