血液病與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀的相關(guān)性研究進(jìn)展*

張 黎 鐘汝潤 李錦惠 董正嬌 馮林森

個體在遭遇或?qū)雇{生命安全、嚴(yán)重物理傷害、身體或心理上的脅迫等創(chuàng)傷性事件后可能出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀(Posttraumatic Stress Symptoms, PTSS)，其主要包括創(chuàng)傷性再體驗、警覺性增高、回避/麻木等三組核心癥狀，抑郁癥狀也可能與PTSS伴隨發(fā)生，嚴(yán)重時可能發(fā)展為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Posttraumatic Stress Disorder，PTSD)[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷過嚴(yán)重創(chuàng)傷性事件的個體大約有三分之一會發(fā)展成PTSD，諸如癌癥、器官移植、心腦血管意外、嚴(yán)重傳染性疾病、嚴(yán)重外傷等威脅生命健康的重大疾病是導(dǎo)致PTSD的一類常見應(yīng)激源[3]。越來越多的證據(jù)表明，一些血液系統(tǒng)疾病也可能導(dǎo)致對患者生理健康、心理健康、社會功能、經(jīng)濟(jì)狀況等方面的嚴(yán)重威脅，造成患者承受巨大的創(chuàng)傷性壓力，導(dǎo)致患者出現(xiàn)PTSS乃至罹患PTSD。值得注意的是，目前國內(nèi)對血液系統(tǒng)疾病與PTSS的相關(guān)性問題關(guān)注度不足，尚缺乏這方面的研究報道。因此，本文通過文獻(xiàn)回顧，對國內(nèi)外血液系統(tǒng)疾病與PTSS的相關(guān)性、影響因素、不良結(jié)局、干預(yù)對策等方面的研究進(jìn)行綜述。

1 急性白血病與PTSS

急性白血病(Acute Leukemia, AL)具有病情危重、進(jìn)展迅速、治療風(fēng)險大、復(fù)發(fā)率高、病死率高、經(jīng)濟(jì)成本高等一系列特點，患者需要在短時間接受這一突如其來的創(chuàng)傷性事件，并在盡可能短的時間內(nèi)做出治療決定，在臨床上，非常容易誘發(fā)患者出現(xiàn)PTSD。Rodin G等[4]在加拿大多倫多對招募的200例各種類型AL患者研究發(fā)現(xiàn)，14%的患者符合急性應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，18%的患者符合亞急性應(yīng)激障礙的標(biāo)準(zhǔn)，由此可見，大約有三分之一的AL患者可能合并PTSD；統(tǒng)計學(xué)分析顯示PTSD與患者軀體癥狀、軀體癥狀困擾、依戀焦慮、感覺醫(yī)患溝通困難、精神幸福感較差等因素相關(guān)。

醫(yī)患溝通可能是AL患者產(chǎn)生PTSS的一個重要影響因素。AL患者在與醫(yī)務(wù)人員的交流溝通中可能因為“患者對診斷感到突然和意外”、“患者難以處理復(fù)雜的診斷信息，難以選擇治療方案”、“醫(yī)患缺乏溝通，患者缺乏醫(yī)生的情感支持”、“治療療效及病情預(yù)后的不確定性”等四個方面的問題，加重患者的心理壓力，導(dǎo)致患者產(chǎn)生PTSS[5]。研究還發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)患溝通上，年齡較年輕、回避型或焦慮型的患者更不容易尋求和接受醫(yī)務(wù)人員給予的信息與支持，其中年輕的患者，特別是那些不愿意尋求或接受治療的患者，比年老的患者更容易與醫(yī)務(wù)人員存在溝通問題[6]。

另外，AL患者的家庭照護(hù)者也可能產(chǎn)生PTSS，且發(fā)生風(fēng)險可能高于患者本身。在Jia M等[7]的研究中，符合PTSS病例標(biāo)準(zhǔn)的照護(hù)者(36.8%)多于患者(18.4%)(P<0.001)；當(dāng)照護(hù)者與患者關(guān)系越密切(如配偶、父母)、患者PTSS越重、照護(hù)者自身心理彈性越低時，照護(hù)者的PTSS越嚴(yán)重。

2 淋巴瘤與PTSS

淋巴瘤患者群體PTSD/PTSS的發(fā)生風(fēng)險可能高于健康人群。一項在波士頓地區(qū)開展的研究發(fā)現(xiàn)，雖然霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma, HL)幸存者(n=105)PTSD患病率與健康的同胞兄弟姐妹(n=101)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.098)，但是HL幸存者可能較健康同胞更容易出現(xiàn)PTSD的部分癥狀(P=0.004)，其中86.5%存在PTSD部分癥狀的幸存者報告他們曾經(jīng)歷過與PTSS相關(guān)的心理功能缺損[8]。

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma,NHL)幸存者(尤其是長期幸存者)也是發(fā)生PTSS的高風(fēng)險人群。一項納入566例NHL患者(中位確診時間為12.9年)的研究中，51%的受訪者沒有PTSS，12%PTSS得到了緩解，但37%的受訪者PTSS在5年內(nèi)持續(xù)或惡化，而低收入(年收入<30 000美元)、診斷時NHL分期≥2期、侵襲性淋巴瘤、有化療史、受癌癥影響較大的幸存者更容易出現(xiàn)PTSS；多因素分析顯示，低收入水平、治療的負(fù)面影響、低社會支持水平、更多的就業(yè)問題、更多的保險問題是PTSS的獨立影響因素[9，10]。這些結(jié)果提示，不同的NHL患者PTSS發(fā)生風(fēng)險不同，社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境差的患者PTSS發(fā)生風(fēng)險最大，前期治療經(jīng)歷直接影響著NHL患者今后的生活經(jīng)歷和PTSS發(fā)生風(fēng)險[9]。積極心理學(xué)研究表明，對于NHL長期幸存者而言，沒有發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后壓力(Posttraumatic Stress, PTS)與創(chuàng)傷后成長(Posttraumatic Growth, PTG)有明顯的相關(guān)關(guān)系，其中，女性、社會支持水平較高等因素可能與更好的PTG獨立相關(guān)[11]。

3 罕見血液病與PTSS

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT)、血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)、鐮狀細(xì)胞病等罕見血液病導(dǎo)致的社會-心理問題也可能與PTSS甚至PTSD相關(guān)。HHT的特征是頻繁而嚴(yán)重的出血和危及生命的并發(fā)癥，包括中風(fēng)、腦膿腫和心力衰竭等，所以HHT患者抑郁和PTSS發(fā)生率較高。國外一項研究發(fā)現(xiàn)在185例HHT患者中，28.1%的患者PTSD篩查呈陽性，多變量分析顯示，患者的抑郁障礙、焦慮障礙、失業(yè)與PTSD相關(guān)[12]。TTP幸存者中有35.1%合并PTSS，有80.8%存在抑郁癥狀，而年齡偏小、已患有焦慮障礙和TTP引起的失業(yè)可能與PTSD密切相關(guān)[13]。鐮狀細(xì)胞病也有潛在誘發(fā)PTSD的風(fēng)險，但有研究發(fā)現(xiàn)，受鐮狀細(xì)胞疾病影響的患兒及其父母的PTSD與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)，而可能與父母對孩子疾病的無能為力感有關(guān)[14]。

4 造血干細(xì)胞移植與PTSS

盡管造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT)是多種血液病的有效治療手段之一，但HSCT本身又是PTSD的危險因素。許多HSCT患者由于死亡威脅、人際關(guān)系的隔離、經(jīng)濟(jì)損失、失業(yè)以及侵入性醫(yī)療行為而面臨較大的創(chuàng)傷壓力，同樣容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)PTSS，甚至罹患PTSD[15]。一項針對HSCT急性期的研究顯示，有26%和10%的患者分別在移植后第2～3周和移植后第3個月出現(xiàn)PTSS；患者軀體癥狀越嚴(yán)重、身體健康狀況越差，PTSS越明顯，但移植時的年齡、診斷后的天數(shù)、移植類型等因素與PTSS無關(guān)；女性患者可能比男性患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的PTSS；隨著時間推移，在移植后第3個月時患者警覺性增高癥狀較移植后第2～3周時明顯減輕[16]。此外，在移植后第3個月時，有活動性疾病的HSCT患者警覺性增高癥狀更嚴(yán)重，而在移植前有戀愛關(guān)系的患者再體驗癥狀更輕[16]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)移植后第6個月時，28.4%的患者符合PTSD標(biāo)準(zhǔn)，43.3%的患者合并臨床抑郁癥；住院期間HSCT患者的生活質(zhì)量下降和抑郁癥狀加重是移植后第6個月產(chǎn)生PTSS最重要的預(yù)測因子，所以在HSCT患者住院期間采取有效措施減輕抑郁癥狀、改善生活質(zhì)量可能是降低PTSD風(fēng)險的關(guān)鍵[17]。

PTSS還可能對HSCT患者的社會支持系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致患者的社會沖突加劇。當(dāng)HSCT患者PTSS加重時，他們面臨的社會沖突(如爭吵、被遺棄等)隨之增加；而相比無PTSS的患者，合并PTSS者經(jīng)歷了更多、更激烈的朋友間沖突，但是當(dāng)PTSS和沖突急劇增加后，整個社會支持系統(tǒng)可能會重新調(diào)整并重新發(fā)揮作用，為患者提供額外的支持，使得患者社會支持隨之增加，從而有效緩解患者的痛苦[18]。此外，社會支持的來源和有效性對HSCT患者應(yīng)對創(chuàng)傷后應(yīng)激有一定的緩沖作用。在控制協(xié)變量后，壓力性生活事件、照護(hù)者的社會支持效果(Social Support Effectiveness，SSE)和照護(hù)者類型三者之間的相互作用顯著：在有伴侶的HSCT幸存者中，當(dāng)照護(hù)者SSE較低時，壓力性生活事件與痛苦呈正相關(guān)，而當(dāng)照護(hù)者SSE為中等水平或高水平時，壓力性生活事件與痛苦之間沒有相關(guān)性；在沒有伴侶的幸存者中，無論照護(hù)者SSE如何，壓力性生活事件與痛苦之間均存在正相關(guān)[19]。

PTSS不僅可能導(dǎo)致HSCT患者出現(xiàn)抑郁障礙，損傷患者社會支持系統(tǒng)，還可能干擾HSCT后的中性粒細(xì)胞恢復(fù)。有研究顯示，在HSCT后第7天測量，PTSS與中性粒細(xì)胞恢復(fù)速率減慢相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在PTSS癥狀群中，再體驗癥狀和警覺性增高癥狀可能預(yù)測中性粒細(xì)胞的恢復(fù)能力，而回避/麻木則無法預(yù)測[15]。

5 血栓形成與PTSD

PTSD可能通過交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)素(Sympatheticoadreno-Medullary，SAM)軸功能亢進(jìn)，調(diào)節(jié)兒茶酚胺分泌，并與細(xì)胞膜上的血小板a2-腎上腺素受體(a2AR)結(jié)合來激活血小板，誘導(dǎo)血小板聚集和顆粒分泌，血小板活化后，血小板膜表面的P-選擇素(CD62P)表達(dá)增加，介導(dǎo)血小板與白細(xì)胞的粘附，形成血小板白細(xì)胞聚集體(Platelet-Leukocyte Aggregates, PLA)，增加心血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)發(fā)病風(fēng)險[20，21]?？肆_地亞一項針對患有PTSD的退伍軍人的研究顯示，與健康對照組相比，PTSD退伍軍人的CD62P表達(dá)水平更高，PLA形成增加，血小板反應(yīng)性更高，且血小板反應(yīng)性與PTSD癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，應(yīng)激相關(guān)的腎上腺素(Epinephrine, EPI)水平升高可能通過a2AR依賴機(jī)制促進(jìn)血小板活化，這可能是PTSD患者發(fā)生CVD的潛在機(jī)制[21]。

凝血因子水平及凝血功能也可能與PTSD具有相關(guān)性。在人體血漿中，血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)在血管內(nèi)皮細(xì)胞(Vascular Endothelial Cell，VEC)受損或處于應(yīng)激狀態(tài)時，會被大量合成并釋放入血，介導(dǎo)血小板與血栓表面粘附，加速血小板聚集，導(dǎo)致血液高凝[22]。研究表明，慢性PTSD患者血漿中vWF水平高于對照組，病情嚴(yán)重的慢性PTSD患者[PTSD診斷量表(CAPS)評分>80分]的vWF和FVIII活性水平升高，提示PTSD患者動靜脈血栓高風(fēng)險可能與內(nèi)皮損傷或內(nèi)皮激活有關(guān)[23]。

另外，F(xiàn)VIII:C可通過保護(hù)循環(huán)中的vWF發(fā)揮其促凝血功能，而纖維蛋白原是凝血級聯(lián)反應(yīng)中凝血酶的底物，并且可以促進(jìn)血小板聚集和平滑肌細(xì)胞增殖[24，25]。研究顯示，PTSD患者與健康對照者的FVIII:C水平與PTSD總體癥狀、警覺性增高癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)；PTSD患者的纖維蛋白原與PTSD總體癥狀、警覺性增高癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示PTSD與血漿FVIII:C和纖維蛋白原水平之間存在著正相關(guān)和部分獨立的關(guān)系，PTSD癥狀越嚴(yán)重，這些凝血因子的水平越高，血栓形成風(fēng)險越高[25]。

6 血液病患者PTSS的干預(yù)措施初探

藥物治療和心理治療是PTSD的主要治療方式，常規(guī)治療藥物包括：抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗腎上腺素能藥物、新型抗驚厥藥等，心理治療包括：認(rèn)知行為療法、暴露療法等[26，27]。心理干預(yù)可能有益于預(yù)防血液病患者PTSS，進(jìn)而預(yù)防PTSD的發(fā)生。有研究認(rèn)為可以通過下列四項措施緩解AL患者的PTSS：信任和安慰—建立安全感；移交控制權(quán)—將患者的護(hù)理決策責(zé)任轉(zhuǎn)移給醫(yī)療團(tuán)隊，減少患者對治療過程和結(jié)果的過度焦慮；有限信息—盡可能少地、漸進(jìn)地提供信息，以減少患者的惶恐不安；活在當(dāng)下—專注于完成最近的初始治療，避免思考后續(xù)治療或整體預(yù)后[28]。但目前PTSD心理干預(yù)的研究證據(jù)不足，尚缺乏研究偏倚小、證據(jù)級別高的循證醫(yī)學(xué)研究提供有力支撐，這一問題還有待血液病學(xué)、臨床心理學(xué)等多學(xué)科協(xié)同合作，進(jìn)一步研究探索[29]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，領(lǐng)悟社會支持(Perceived Social Support，PSS)與血液腫瘤患者PTSS呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)添加積極心理變量后，樂觀也與PTSS呈負(fù)相關(guān)，D型人格特征的患者PSS水平更低、PTSS更嚴(yán)重[30，31]。有趣的是，PSS對PTSS的顯著影響僅在男性血液腫瘤患者中表現(xiàn)出來，這可能由于癌癥引起的社會隔離和功能障礙使患者產(chǎn)生孤獨感和無助感在男性患者中尤甚，而在面對創(chuàng)傷性事件時女性患者在主動尋求治療和尋求社會支持方面更加積極，所以女性的社會支持水平往往高于男性[31]。因此，在心理干預(yù)的同時，強(qiáng)化對患者的社會支持也有助于緩解PTSS。

7 小結(jié)

綜上所述，PTSS與惡性血液病(AL、淋巴瘤等)、罕見血液病(HHT、TTP、鐮狀細(xì)胞病等)，以及HSCT狀態(tài)、血栓性疾病具有不同程度的相關(guān)性。對于這部分血液病患者，在治療或隨訪中(尤其是疾病的早期階段)關(guān)注、篩查、識別是否存在PTSS或合并PTSD，并及時邀請臨床心理科、精神科等相關(guān)科室介入，加強(qiáng)患者心理干預(yù)與社會支持顯得非常重要。雖然目前還沒有專門針對血液病患者PTSS的心理社會干預(yù)措施，但可以嘗試開展基于患者不同生理-心理-社會特征的個性化干預(yù)，以滿足這一人群的獨特需求，例如，通過物理治療提高個體的身體意象感，通過認(rèn)知行為療法緩解焦慮情緒，通過完善社會支持系統(tǒng)減少患者(尤其是對社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境差的患者)生活中的干擾或擔(dān)憂[9]。這有利于提高患者對血液病治療的信心和依從性，降低患者血栓栓塞風(fēng)險，改善患者的生命質(zhì)量，進(jìn)而延長患者的生存時間。