矛盾性失眠患者循環(huán)交替模式分析*

徐碧云 蔡慶豪 麥潤(rùn)汝 楊志敏

主客觀睡眠存在差異是失眠患者的特征之一，即使使用藥物后睡眠質(zhì)量有所改善，也有同樣情況出現(xiàn)[1]。這種主客觀睡眠差異成為治療失眠的一個(gè)挑戰(zhàn)[2]。近十年來(lái)，主客觀睡眠差異的機(jī)制研究不斷深入，但尚不完全清楚。矛盾性失眠(Paradoxical Insomnia，Par I)是睡眠質(zhì)量主客觀差異顯著的睡眠疾病。這類患者具有失眠和日間功能損害的主觀體驗(yàn)，但多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)(Polysomnography，PSG)等客觀檢查卻顯示患者睡眠接近正常。國(guó)際睡眠障礙分類第2版(The International Classification for Sleep Disorder-2，ICSD-2)[3]指出Par I患者可能存在目前檢查手段尚不能識(shí)別的微小生理異常。因此，本研究擬比較Par I、原發(fā)性失眠(Primary Insomnia，PI)患者和無(wú)睡眠障礙的對(duì)照人群的循環(huán)交替模式(Cyclic Alternating Pattern，CAP)參數(shù)，旨在從睡眠微結(jié)構(gòu)這一新角度反映患者的主觀睡眠體驗(yàn)，為Par I主客觀睡眠差異的病理生理研究提供基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 來(lái)自2016年5月～2017年11月在廣東省中醫(yī)院睡眠監(jiān)測(cè)室進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)的失眠患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際睡眠障礙分類第3版(The International Classification for Sleep Disorder-3，ICSD-3)[4]關(guān)于Par I或美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-Ⅳ)關(guān)于PI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中Par I患者的PSG睡眠總時(shí)間和監(jiān)測(cè)結(jié)束后詢問(wèn)的主觀睡眠總時(shí)間差異≥2 h，PI患者該差異≤1 h；(2)年齡18～70歲；(3)初中以上學(xué)歷；(4)生命體征平穩(wěn)，神志清楚，有一定表達(dá)能力；(5)允許患者服用鎮(zhèn)靜催眠藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)精神發(fā)育遲滯者，酒精或物質(zhì)濫用或依賴者；(3)共病精神分裂癥、雙相情感障礙、焦慮癥、抑郁障礙、偏執(zhí)性精神病等精神疾?。?4)伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、神經(jīng)疾病、顱腦外傷等嚴(yán)重軀體疾病，或者可能影響睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果的疾??；(5)符合其他睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，如睡眠呼吸暫停綜合征、不寧腿綜合征等。共收集失眠患者101例，經(jīng)整夜PSG和主觀睡眠總時(shí)間評(píng)估，最終58例患者納入研究，分為Par I組(28例)和PI組(30例)。對(duì)照組來(lái)自社區(qū)和學(xué)校的健康人群。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)初中以上學(xué)歷；(3)生命體征平穩(wěn)，神志清楚，有一定表達(dá)能力；(4)無(wú)失眠主訴。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、神經(jīng)疾病、顱腦外傷等嚴(yán)重軀體疾病，或者可能影響睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果的疾??；(2)符合DSM-4任一疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)睡眠監(jiān)測(cè)當(dāng)晚由于首夜效應(yīng)影響睡眠監(jiān)測(cè)報(bào)告或主觀睡眠體驗(yàn)者。共需納入10名[5]。共收集對(duì)照16名，排除由于首夜效應(yīng)導(dǎo)致的客觀睡眠異常者6名，最后納入10名。本研究經(jīng)相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者簽署知情同意書。Par I組男17例，女11例；平均年齡(36.50±10.16)歲；未婚8例，已婚18例，離異/喪偶2例；有失眠家族史3例。PI組男25例，女5例，平均年齡(34.97±11.30)歲；未婚11例，已婚18例，離異/喪偶1例；有失眠家族史1例。對(duì)照組男5名，女5名，平均年齡(26.90±2.89)歲；未婚7名，已婚3名；有失眠家族史1名。三組性別構(gòu)成、平均年齡、婚姻狀況、失眠家族史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 評(píng)估方法 客觀睡眠所有被試進(jìn)行1晚PSG。被試在單人獨(dú)立睡眠室，使用美國(guó)產(chǎn)Nicolet多導(dǎo)睡眠腦電圖，腦電電極采用國(guó)際10-20標(biāo)準(zhǔn)。PSG分析參照美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(American Academy of Sleep Medicine，AASM)分析標(biāo)準(zhǔn)，睡眠參數(shù)包括入睡潛伏期、睡眠總時(shí)間(TST)、睡眠期時(shí)間、睡眠效率、Ⅰ期睡眠(S1)與Ⅱ期睡眠(S2)及慢波睡眠(SWS)的時(shí)間和比例、快速眼動(dòng)睡眠相(REM)時(shí)間與比例。根據(jù)被試PSG記錄進(jìn)行CAP分析，CAP判斷標(biāo)準(zhǔn)參考Terzano MG等[6]制定的標(biāo)準(zhǔn)，最后形成參數(shù)CAP總時(shí)間、CAP與非快眼動(dòng)睡眠(NREM)百分比[CAP/NREM,(%)]、CAP與TST百分比[CAP/TST(%)]、總循環(huán)次數(shù)、總序列次數(shù)、CAP指數(shù)、A時(shí)相平均時(shí)間、B時(shí)相平均時(shí)間、A每亞型的總數(shù)、平均時(shí)間和比率、CAP序列在每一睡眠分期的數(shù)目、時(shí)間和率。

1.2.2 評(píng)估工具 主觀評(píng)估所有被試在睡眠監(jiān)測(cè)后完成主觀睡眠總時(shí)間評(píng)估和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評(píng)估。前者評(píng)估內(nèi)容包括：你昨晚睡了幾個(gè)小時(shí)？昨晚入睡需要多長(zhǎng)時(shí)間？PSQI共有18個(gè)條目，分為7個(gè)因子，分別為主觀睡眠質(zhì)量、入睡潛伏期、睡眠持續(xù)性、習(xí)慣性睡眠效率、睡眠紊亂、催眠藥物使用和白天功能紊亂。每個(gè)因子按0～3級(jí)計(jì)分，總分0～21分?？偡衷礁?，失眠程度越嚴(yán)重。評(píng)估采用自填的方式，PSQI測(cè)評(píng)采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)語(yǔ)，調(diào)查員為經(jīng)過(guò)相關(guān)SOP培訓(xùn)的臨床醫(yī)生。

2 結(jié)果

2.1 三組PSQI評(píng)分比較 除PSQI睡眠藥物使用因子分(χ2=5.773，P=0.056)外，三組的PSQI總分及各因子分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)兩兩比較結(jié)果顯示，Par I組和PI組的PSQI總分及除睡眠藥物使用因子外的其他因子分均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 三組PSQI評(píng)分比較

2.2 三組PSG參數(shù)比較 三組PSG中，TST(χ2=7.713，P=0.021)、睡眠效率(χ2=7.258，P=0.027)和REM時(shí)間(χ2=8.456，P=0.015)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)兩兩比較結(jié)果顯示，Par I組TST(P=0.017)、REM(P=0.015)時(shí)間高于PI組。PI組的睡眠效率低于對(duì)照組(P=0.048)。見表2。

表2 三組PSG參數(shù)比較

2.3 三組CAP參數(shù)比較 CAP總出現(xiàn)時(shí)間、CAP/TST、總循環(huán)次數(shù)、B相平均時(shí)間、S2 CAP數(shù)目、S2 CAP時(shí)間、A1亞型總數(shù)及A1平均時(shí)間符合正態(tài)分布(P>0.05)。三組比較，CAP總出現(xiàn)時(shí)間(F=3.178，P=0.048)、CAP/NREM(χ2=7.459，P=0.024)、CAP/TST(F=3.866，P=0.026)、S2 CAP時(shí)間(F=3.296，P=0.043)、S2 CAP率(χ2=7.413，P=0.025)和A1百分比(χ2=8.572，P=0.014)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)兩兩比較，Par I組和PI組CAP總出現(xiàn)時(shí)間、CAP/NREM、CAP/TST、S2CAP時(shí)間、S2CAP率及A1百分比均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 三組CAP參數(shù)比較

3 討論

國(guó)內(nèi)外研究表明，過(guò)度覺(jué)醒是失眠的主要病理機(jī)制之一。失眠患者的焦慮水平升高，基礎(chǔ)代謝率增加，全腦血糖消耗量增加，皮質(zhì)醇水平升高，NREM α波、β波以及θ增加，減少，以及事件相關(guān)電位出現(xiàn)異常[7,8]。本研究結(jié)果顯示，Par I患者的多個(gè)CAP參數(shù)高于對(duì)照組，表現(xiàn)在CAP總出現(xiàn)時(shí)間、CAP/NREM、CAP/TST、S2CAP時(shí)間、S2CAP率及A1百分比上。CAP是明顯突出于背景腦電圖的一系列短暫腦電事件，它不僅關(guān)注事件的總數(shù)，更關(guān)注事件持續(xù)的時(shí)間以及比例，能精確地反映睡眠的完整性和片段化程度[9]。一個(gè)CAP循環(huán)包括A時(shí)相和B時(shí)相。其中，A時(shí)相分為A1、A2、A3亞型。其中A1亞型與深睡眠相關(guān)[10]。研究顯示，CAP是評(píng)價(jià)睡眠穩(wěn)定性的良好指標(biāo)，也是反映大腦皮層覺(jué)醒的指標(biāo)之一[10,11]。因此本研究結(jié)果提示，Par I患者的睡眠不穩(wěn)定，連續(xù)性差，處于過(guò)度覺(jué)醒水平。這與國(guó)外的研究結(jié)果一致：Parrino L等[12]對(duì)Par I患者與年齡和性別相匹配的健康對(duì)照各20例進(jìn)行CAP研究顯示，Par I患者的總CAP率、S1CAP率、S2CAP率以及A2亞型高于對(duì)照組。

本研究結(jié)果還顯示，三組的PSQI和CAP參數(shù)兩兩比較結(jié)果趨勢(shì)相似：當(dāng)兩組患者的PSQI因子分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則兩組CAP相應(yīng)參數(shù)比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若兩組的PSQI因子分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則兩組CAP相應(yīng)參數(shù)比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示CAP參數(shù)可能與主觀睡眠體驗(yàn)相關(guān)。這是因?yàn)镃AP反映的是患者覺(jué)醒程度，CAP高，主觀睡眠體驗(yàn)差，主客觀睡眠總時(shí)間差異大。但由于本研究樣本量不大，尚需要進(jìn)一步研究。

既往關(guān)于失眠患者的CAP研究多僅納入失眠癥患者和健康對(duì)照進(jìn)行比較[9～12]，本研究除設(shè)立Par I組和對(duì)照組外，還設(shè)立PI組，更全面地反映CAP與主觀睡眠質(zhì)量的關(guān)系。由于主客觀睡眠質(zhì)量差異是失眠癥患者的普遍特點(diǎn)，為使研究對(duì)象同質(zhì)性更好，本研究同時(shí)嚴(yán)格限定了Par I的主客觀總睡眠時(shí)間差異≥2 h，而PI是≤1 h。

本研究的主要不足之處在于樣本量較小。根據(jù)多因素分析的樣本量估計(jì)，樣本量至少是變量數(shù)目的5～10倍[13]，選擇CAP 5個(gè)核心，故Par I組和PI組樣本量各為30例。在以后的研究中可以進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行亞組分析，或進(jìn)行相關(guān)性分析以及與積極睡眠狀態(tài)者比較。同時(shí)本研究在設(shè)計(jì)時(shí)未充分考慮年齡對(duì)腦電生理的影響，在日后的研究中應(yīng)縮窄年齡跨度，提高樣本同質(zhì)性。